化痰通絡顆粒對LAA型腦梗死患者白三烯B4表達的影響

方美鳳， 譚峰， 王學文， 程南方， 劉曉林

（廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院神經內科，廣東廣州 528000）

急性腦梗塞（acute cerebral infarction，ACI）后缺血再灌注過程中的免疫炎癥損傷是造成神經功能缺損的主要原因之一[1，2]。新近動物實驗表明，使用抗炎介質抑制白三烯B4（leukotriene B4，LTB4）的合成，可以對腦缺血再灌注損傷的神經細胞起到保護作用[3]。化痰通絡顆粒治療風痰瘀阻證ACI臨床效果顯著，但其作用機理還未完全詮釋，是否與調控促炎性介質LTB4的表達有關，目前國內外還未見有報道。本研究主要觀察化痰通絡顆粒對風痰瘀阻型大動脈粥樣硬化型（large-artery atherosclerosis，LAA）的ACI患者血清LTB4表達的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2016年9月～2018年1月入住本院神經內科，為首次發病3 d內、年齡35～80歲且診斷為風痰瘀阻型的ACI患者，共69例。采用隨機數字表將入選患者按入院時間順序隨機分為觀察組35例和對照組34例。另選同期健康體檢者25例作為正常對照，其中男13例，女12例；年齡40～74歲，平均（58.00±4.95）歲。

1.3納入標準①納入患者均屬牛津郡社區卒中計劃（oxfordshire community stroke projet，OCSP）分型中的前循環梗死[7]；②均為急性卒中Org 10172治療實驗（trial of org 10172 in acute stroke treatment，TOAST）分型中LAA型腦梗死[8]；③均經頭顱MRI掃描證實；④美國國立健康研究所制定的急性腦卒中評定表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）分值均在5～22分之間；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①發病前2周內有炎性病變史、或入院時發生感染性疾病、或有免疫血液系統疾病，不能耐受試驗，需要服用抗炎藥物或免疫抑制劑的患者；②發病前有影響功能恢復的神經或肌肉骨骼疾病的患者。

1.5治療方法

1.5.1 基礎治療 2組患者均給予西醫基礎治療，主要參考《中國腦血管病防治指南》[9]及其他中國專家共識，包括抗血小板聚集、控制血壓、顱內壓管理、調控血糖、調節水電解質平衡等。

1.5.2 對照組 給予燈盞細辛注射液靜脈滴注治療。用法：燈盞細辛注射液（云南生物谷藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z53021569，規格：10 mL×2支/盒），每次40 mL，用0.9%氯化鈉注射液250 mL稀釋后緩慢靜脈滴注，每日1次，7 d為1個療程，共治療2個療程。

1.5.3 觀察組 給予化痰通絡顆粒治療。化痰通絡顆粒（由法半夏6 g、天麻12 g、白術12 g、三七粉30 g、丹參30 g、香附10 g、酒大黃3 g等中藥組成，全部中藥免煎顆粒均由佛山市中醫院制劑室統一制備），每次1格（劑量為12 g，含生藥量為75 g），每日2次，溫開水沖服，7 d為1個療程，共治療2個療程。

1.6觀察指標

1.6.1 臨床資料采集 收集入選對象的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、梗死灶大小等臨床資料。

1.6.2 血清LTB4水平測定 所有入選患者均于治療前及治療后第7、14天清晨空腹抽取靜脈血3 mL置抗凝管中，送檢驗科離心后取血清，于-40℃以下冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法對血清LTB4濃度進行測定。試劑盒由美國Assay Designs公司提供。由檢驗科技術人員按照說明書檢測。同時，選擇同一時間段來本院體檢中心體檢的25例健康體檢者，給予空腹抽取靜脈血檢測LTB4含量。

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1.6.3 神經功能評分 由同一神經康復醫師于治療前和治療后第7、14天對所有患者進行簡化Fugl-Meyer法、Barthel指數和NIHSS評分的測定。采用Barthel指數（Modified Barthel lndex，MBI）方法評定日常生活活動能力（ADL）[10]。采用1989年美國國立健康研究所制定的NIHSS評分表評估ACI患者的神經功能[11]。采用簡化Fugl-Meyer評分（積分法）對患者的下肢運動功能進行評定[12]，滿分為34分。

1.7療效判定臨床療效評定參照全國第四屆腦血管病學術會議通過的《腦卒中患者臨床神經功能缺損程度評分標準》[10]。基本痊愈：功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度為0級；顯著進步：功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度為1～3級；進步：功能缺損評分減少18%～45%；無變化：功能缺損評分17%左右；惡化：功能缺損評分增加18%以上；死亡。

1.8統計方法采用SPSS 17.0軟件對數據進行統計分析處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較觀察組35例患者中，男20例，女15例；平均年齡（64.36±11.51）歲；有吸煙史12例，有糖尿病史12例，有高血壓病史21例；梗死灶體積：大者7例，中者16例，小者12例。對照組34例患者中，男19例，女15例；平均年齡（65.32±10.09）歲；有吸煙史15例，有糖尿病史10例，有高血壓病史22例；梗死灶體積：大者6例，中者14例，小者14例。2組患者的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、梗死灶體積大小等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組的基線特征基本一致，具有可比性。

2.2 2組患者臨床神經功能缺損的改善療效比較表1結果顯示：經2個療程治療后，觀察組的顯效率和總有效率分別為60.0%和94.3%，對照組分別為32.4%和73.5%，經χ2檢驗，觀察組的顯效率和總有效率均明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；經秩和檢驗，觀察組的總體療效也優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床神經功能缺損的改善療效比較Table 1 Comparison of effects on improving the neurologic impairment in the two groups after treatment n（p/%）

2.32組患者治療前后Barthel指數、NIHSS及Fugl-Meyer評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者Barthel指數、NIHSS及Fugl-Meyer評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療7 d和14 d后，2組患者Barthel指數和Fugl-Meyer評分均較治療前升高（P＜0.05），NIHSS評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組對Barthel指數和Fugl-Meyer評分的升高作用和對NIHSS評分的降低作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后Barthel指數、NIHSS及Fugl-Meyer評分比較Table 2 Comparison of Barthel index，NIHSS scores and Fugl-Meyer scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后Barthel指數、NIHSS及Fugl-Meyer評分比較Table 2 Comparison of Barthel index，NIHSS scores and Fugl-Meyer scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

組別觀察組N對照組Fugl-Meyer評分17.96±5.82 24.78± 6.90①②28.96± 3.91①②16.57±6.74 21.38±2.90①25.21±2.62①35 35 35 34 34 34時間治療前治療7 d后治療14 d后治療前治療7 d后治療14 d后Barthel指數58.09±10.43 73.36± 13.27①②82.94± 17.29①②61.24±12.45 69.74±15.66①73.46±19.28①NIHSS評分8.16±2.19 5.74 ± 1.88①②3.98± 1.62①②7.50±2.33 6.86±2.42①4.88±1.84①

2.42組患者治療前后血清LTB4水平比較表3結果顯示：治療前，2組患者血清LTB4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），均明顯高于正常對照組水平（P＜0.05）。治療7 d后，2組血清LTB4水平仍較治療前升高（P＜0.05）；治療14 d后，2組血清LTB4水平開始降低（P＜0.05），但仍明顯高于正常對照組水平，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后血清LTB4水平比較Table 3Comparison of serum LTB4 level in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（pg·mL-1）]

表3 2組患者治療前后血清LTB4水平比較Table 3Comparison of serum LTB4 level in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（pg·mL-1）]

①P＜0.05，與正常對照組比較；②P＜0.05，與治療前比較；③P＜0.05，與治療7 d后比較；④P＜0.05，與對照組同期比較

治療14 d后2248.785 ± 601.237①③④2496.650± 358.896①③—組別觀察組對照組正常對照組N 35 34 25治療前1978.846±378.594①1839.875±319.573①1289.347±679.138治療7 d后2675.862 ± 309.786①②④2984.493± 579.381①②—

3 討論

急性腦梗塞（ACI）屬于中醫學“中風病”范疇，其病因病機多與風、火、痰、氣、血、瘀、毒等因素密切相關。風痰瘀阻脈絡是貫穿中風病始終的基本病機[13]。治療風痰瘀阻型ACI的經典方劑化痰通絡顆粒由天麻、法半夏、膽南星、三七粉、丹參、白術、茯苓、香附、酒大黃等組成，方中天麻性平味甘微辛，熄風平肝潛陽之力強勁；半夏性溫味辛、膽南星性涼味微辛苦，二者合用起到清熱化痰理氣之功；三七粉性平味甘微苦、丹參味苦微寒，二者并用涼血活血，化瘀通絡；白術性溫味苦甘、茯苓性平味甘淡，皆歸脾胃之經，而脾胃為生痰之器，二者合用能夠益氣健脾，利水滲濕，則無濕盛生痰之虞；香附性平味辛微苦甘，歸肝、脾、三焦經，可理氣疏肝，條達氣機；大黃味苦性寒，有通腑瀉熱以防腑實之用；以上諸藥合用，共奏熄風化痰、活血通絡之功效。動物實驗[14]表明，化痰通絡湯治療缺血性腦血管疾病的療效機理可能與其具有明顯抗血小板聚集，增加纖溶蛋白溶解活性，縮短血栓長度，減輕血栓質量等作用有關。我們的既往研究[2]發現，化痰通絡顆粒治療風痰瘀阻型ACI的有效作用與上調炎癥抑制因子細胞因子信號轉導抑制因子-3（SOCS-3）、下調促炎因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，減輕腦缺血繼發的炎癥損傷等機制密切相關。但是化痰通絡顆粒對ACI第3天SOCS-3的影響無統計學意義，是否與調控其他炎性介質如LTB4等有關，值得進一步探討。

多項研究證實，LTB4可介導LAA型腦梗死急性期的炎癥反應，能趨化大量的中性粒細胞、酸性粒細胞、單核細胞等白細胞在梗塞灶聚集[15-17]。短暫大腦中動脈閉塞的自發性高血壓大鼠，在腦缺血160 min再灌注6 h后，缺血局部的LTB4表達明顯增多，其高表達可持續至半個月后[16]。LTB4水平與LAA型腦梗死的發病呈正相關[17]。張慧等[15]發現，ACI患者LTB4含量從1～3 d開始升高，14～21 d時仍高于正常對照組。本研究觀察LAA型腦梗死患者急性期LTB4含量的變化，結果發現，ACI后血清LTB4的表達首先升高，而后逐漸降低，14 d時仍高于正常對照組（P＜0.05），說明LTB4參與了腦缺血后炎癥反應的病理過程，與既往報道結果相符。

中藥成方治療ACI后臨床效果顯著，但其作用機理不清。探討化痰通絡顆粒干預風痰瘀阻型腦梗死的療效及其作用機制，具有十分重要的臨床意義。本研究以LAA型腦梗死為研究對象，觀察化痰通絡顆粒治療ACI的療效。結果發現，運用化痰通絡顆粒的觀察組顯效率、總有效率和總體療效均明顯優于基礎治療的對照組（P＜0.05）。觀察組治療7 d和14 d后的NIHSS評分明顯低于同期對照組（P＜0.05），Barthel指數和下肢Fugl-Meyer評分明顯高于同期對照組（P＜0.05），表明化痰通絡顆粒治療風痰瘀阻型ACI臨床效果顯著，可明顯改善LAA型ACI患者神經功能學評分，促進神經功能恢復，并阻遏促炎性介質LTB4的表達，從而減輕腦缺血后的炎癥反應。提示化痰通絡顆粒促進LAA型ACI患者神經功能恢復的作用可能與下調LTB4水平，減輕ACI后的炎癥反應等相關。