免疫檢查點抑制劑在腎癌免疫治療中的研究進展

郭聰芳，王峪(通信作者)

天津市第一中心醫院急診科 (天津 300192)

腎癌(renal cell carcinoma，RCC)是最常見的泌尿系統腫瘤之一，約占腎臟腫瘤的90%，全世界全年約有10萬人死于腎癌[1]。腎癌患者早期無明顯癥狀，出現癥狀后約60%的患者進入晚期，3年生存率<5%，平均生存時間3～33個月。由于該病對化療和放療不敏感，手術干預是主要治療方法[2]。但對晚期腎癌患者來說，手術效果較差或已喪失手術機會。傳統治療方法如放療、化療及激素治療收效甚微。因此臨床迫切需要尋求其他有效治療手段。

腎癌是一種免疫原性較強的腫瘤，其腫瘤細胞通過多種機制產生免疫抑制環境，以逃避免疫攻擊，如破壞有效抗原遞呈、下調效應T細胞作用、上調促進免疫耐受及T細胞“無能”通路等，這是腫瘤發生、發展的重要原因之一。腫瘤免疫治療旨在靶向機體免疫系統，刺激宿主產生抗腫瘤反應。近年來，免疫檢查點在腫瘤免疫治療的研究中受到越來越多的關注，免疫檢查點是指機體免疫系統中維持自身免疫耐受、調節免疫應答的負性調控分子，主要包括細胞毒T細胞相關蛋白-4(CTLA-4)、程序性死亡分子-1(PD-1)、T細胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3(TIM-3)、淋巴細胞活化基因-3(LAG-3)、IDO等。免疫檢查點抗體治療可通過單克隆抗體特異性阻斷免疫檢查位點，消除其免疫抑制功能，從而抑制腫瘤生長。本研究將就免疫檢查點抑制劑在腎癌免疫治療的研究進展進行綜述。

1 CTLA-4抑制劑

T細胞自身表達CTLA-4為B7分子受體，CTLA-4表達隨T細胞的活化而上調，且其與CD80 /CD86的親和力較CD28高，因此CTLA-4可競爭性結合CD80 /CD86，避免T細胞的過度活化[3]。在T細胞激活的同時誘導CTLA-4，后者可以結合抗原呈遞細胞(APCs)表面B7分子，從而競爭性地抑制CD28與B7的結合，抑制T細胞激活，是一種T細胞活化的主要負性反饋因子[4]。CTLA-4單克隆抗體Ipilimumab是首個被美國FDA批準靶向免疫檢查點的治療藥物。Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，Ipilimumab可有效抑制腎細胞癌進展[5]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑

PD-1與CTLA-4具有30%結構同源性，其胞外區由1個IgV樣結構域組成，該結構域可與配體結合，抑制T細胞活化[6]。PD-1具有PD-L1和PD-L2兩種配體。在T細胞激活后的效應階段，當激活的T細胞發揮效應對腫瘤細胞進行攻擊時，因腫瘤細胞表達PD- L1，其與T細胞表面的PD-1結合后啟動負性抑制信號，使激活的T細胞受到抑制而無法發揮殺滅腫瘤細胞的效應[7]。Nivolumab是一種人源化PD-1單克隆抗體。Ⅰ期臨床試驗顯示，33例難治性腎透明細胞癌(ccRCC)患者的數據表明，從0.1 mg/kg到10 mg/kg的每一劑量均有較強的抗腫瘤活性，其中9例患者(27%)有客觀療效[8]。治療1年后，5例患者仍具有療效，18例患者在24周后病情穩定及部分緩解。Ⅱ期臨床試驗顯示，168例患者每3周給予3種不同劑量，客觀緩解率(ORR)為20%～22%[9]。一項98例患者的Ⅰb臨床試驗顯示，在治療初始即有腫瘤浸潤淋巴細胞的中位數增長了69%，其中CD4+淋巴細胞中位數增長了180%，CD8+淋巴細胞中位數增長了117%。與γ-干擾素(IFN-γ)反應相關的促炎性標志物，如趨化因子CXCL9和10也被上調[10]。可見Nivolumab治療引起了患者腫瘤微環境的重要改變。單藥PD-L1抑制劑Atezolizumab的隨機Ⅱ期試驗結果顯示，103例患者中ORR為25%，淋巴細胞PD-L1表達>1%患者(n=54)ORR為28%[11]。

3 免疫檢查點抑制劑的聯合治療

Nivolumab和Ipilimumab聯合治療首先在一項Ⅰ期試驗中進行了評估，研究對象包括治療早期和以前接受過治療的轉移性ccRCC患者[12]。Ⅲ期臨床試驗選擇Nivolumab(3 mg/kg)-Ipilimumab(1 mg/kg)給藥方案，總反應率為45.5%,2年總生存率達到69.6%。該結果被Ⅲ期CheckMate214研究所證實。在中危和低危腎癌患者中，Nivolumab和Ipilimumab聯合治療

[3]孟祥龍，蘇慶軍，魯世寶，等.退變性腰椎側凸選擇性短節段固定融合的手術治療[J].脊柱外科雜志，2010，8(2)：82-85.

[4]吳海龍，丁文元，郭金庫，等.退變性腰椎側凸兩側椎間高度及關節突矢狀角參數特點及其對側凸的影響[J].中國脊柱脊髓雜志，2011，21(7)：573-577.

[5]Murata Y,Takahashi K,Hanaoka E,et al.Changes in scoliotic curvature and lordotic angle during the early phase of degenerative lumbar scoliosis[J].Spine,2002,27(20):2268-2273.

[6]吳海龍，丁文元，劉西斌，等.退變性腰椎側凸椎體終板Modic改變的分布情況及其影響因素[J].中國脊柱脊髓雜志，2011，21(4)：285-289.

[7]龍厚清，陳應東，謝文翰，等.后路長、短節段固定結合有限減壓治療退變性腰椎側凸的比較研究[J].中國臨床解剖學雜志，2012，30(5):568-572.

[8]丁文元，郭召，申勇，等.后路有限減壓、固定、融合治療退行性腰椎側凸合并椎管狹窄癥[J].中華骨科雜志，2010，30(3)：232-236.

[9]Kokkonen SM,Kurunlahti M,Tervonen O,et al.Endplate degeneration observed on magnetic resonance imaging of the lumbar spine:correlation with pain provocation and disc changes observed on computed tomography discography[J].Spine,2002,27(20):2274-2278.

[10]解京明，張穎，王迎松.經后路手術治療合并椎管狹窄的退變性腰椎側彎[J].中國修復重建外科雜志,2008,22(6):711-714.

優于舒尼替尼(ORR分別為42%和27%)(P<0.0001)(包括9%的CR率)，總生存期(OS)分別為小于26個月和26個月(危險比0.63，P<0.0001),但無進展生存時間(PFS)無明顯改善[13]。Ⅱ期試驗TITAN-RCC(NCT02917772)和OMNIVORE(NCT03203473)將評估在晚期ccRCC患者接受Nivolumab和Ipilimumab聯合治療的潛在益處。局限性腎癌患者在切除腫瘤前使用免疫檢查點抑制劑的新輔助治療方案可能引起更大的抗腫瘤效應[14]。在高危局限性腎癌患者切除腫瘤后進行Atezolizumab(IMMotion 010)、pembrolizumab(Keynote 564)，以及Nivolumab和Ipilimumab(CheckMate 914)與安慰劑相比的Ⅲ期試驗正在進行。

4 其他免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點Lag-3是免疫球蛋白超家族的一員，其與CD4分子具有較高的相似性，Tim-3是一種單跨膜分子，在各種免疫細胞中表達并與其配體，包括MHCⅡ在內相互作用，以誘導效應性T細胞反應的抑制[15-16]。到目前為止，IMP321(一種作為MHCⅡ類增強因子的可溶性LAG-3免疫球蛋白融合蛋白)的初步Ⅰ期試驗結果顯示，其在晚期腎癌安全性尚可[17]。其他有潛力的分子，包括抗LAG-3 LAG525(NCT02460224)和抗TIM-3 MBG453(NCT02178722)均作為單一性藥物治療，同時與抗PD-1 PDR001用于治療難治性腎癌的試驗正在進行中。

IDO1被視為新的免疫檢查點，其為哺乳動物體內催化必需氨基酸L-色氨酸(L-Trp)循犬尿氨酸途徑(KP)分解代謝的首個限速酶。IDO1既可以在腫瘤細胞中表達，也可以在宿主的抗原提呈細胞中表達,如在巨噬細胞、樹突狀細胞中表達而誘導T細胞對腫瘤抗原的耐受。通過表達IDO1，腫瘤可以創造一個免疫抑制的微環境阻斷抗腫瘤的免疫反應[18-19]。Epacadostat直接抗IDO1，在一項Ⅰ/Ⅱ期的聯合試驗中，epacadostat聯合pembrolizumab安全性較好，3/4級不良事件的發生率僅為18%(n=62)。在ccRCC患者(n=11)中，27%患者有持續的客觀療效[20]。

免疫檢查點的抗體藥理學與其他治療單克隆抗體相似，其藥代動力學曲線呈線性，由于它們被網狀內皮系統清除，其分布和清除與肝或腎功能無關。雖然劑量不會影響針對PD-1/PD-L1檢查點藥物的有效性和安全性，但劑量和毒性與抗CTLA-4 Ipilimumab有明顯的相關性。目前尚不清楚PD-L1在腫瘤細胞上的表達是否影響這些藥物的藥代動力學。免疫檢查點抑制劑為ccRCC的治療提供了新的機會。FDA批準的治療晚期ccRCC患者的方案目前包括二線治療中使用Nivolumab單藥療法，一線治療中使用Ipilimumab和Nivolumab聯合治療。Atezolozumab和bevacizumab聯合治療可能很快成為難治性患者的另一種選擇。免疫檢查點抑制劑與抗血管生成療法與其他免疫調節療法的聯合將成為更適合的治療策略部分。

雖然免疫檢查點抑制劑表現出可喜的治療效果，但其在部分患者中的低緩解率和免疫相關不良反應的發生，需要進一步尋找有效的生物標記物預測其療效及不良反應。對免疫檢查點抑制劑的應答是一個復雜過程，目前預測免疫檢查點抑制劑治療療效的生物標記物主要分為以下幾類：免疫細胞(CD4+、CD8+T細胞、B細胞等)，蛋白質表達(PD-L1的基礎水平表達，CD8+T細胞中IFN-γ信號傳導的喪失)，突變和新抗原(新抗原表達的腫瘤克隆消除，減少新抗原負擔)，表觀遺傳簽名[21]。盡管已完成若干預測性生物標記物研究，但是，這些生物標記物需得到大量臨床驗證。