新輔助化療對乳腺癌患者雌激素受體、孕激素受體、人表皮生長因子受體-2表達的影響

劉徹 ，艾力·賽丁，蘇鵬程 (通信作者)

1 石河子大學研究生院 (新疆石河子 832000)；2 新疆維吾爾自治區人民醫院乳腺甲狀腺科(新疆烏魯木齊 830000)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是威脅女性生命健康的第一大原因[1]。據統計，乳腺癌是亞洲女性發病第一位的惡性腫瘤，其發病率占全身惡性腫瘤的7%～10%，呈現出發病率持續上升[2]、患病風險隨著年齡的增加而增加的特點[3]。我國可能成為全球乳腺癌新發病例最多的國家[4]。作為臨床常見癌癥，乳腺癌屬于一種生物學特性高度分子異質性的全身性疾病[5]，其所表達的雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,C-erbB-2,HER2/neu)，不僅是乳腺癌的重要標志性因子，更是乳腺癌患者重要的預后指標，對于指導術后化療、靶向治療和內分泌治療具有重要價值[6-7]。現就新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)對乳腺癌患者ER、PR、C-erbB-2表達的影響進行綜述。

1 乳腺癌患者的新輔助化療

乳腺癌患者通常術后進行常規輔助化療，而新輔助化療是指在實施局部治療方法(如手術或放療)前所做的全身化療。乳腺癌患者的新輔助化療能夠有效殺滅病灶癌細胞，縮小手術范圍，降低臨床分期，提高保乳率，降低局部復發率，是局部晚期乳腺癌患者的標準治療方法，也可應用于能手術的早期乳腺癌患者[8]。有研究報道，乳腺癌患者新輔助化療有效率可達70%～80%，10%～20%可獲得病理完全緩解率(pathologic complete response，pCR)[9]。常規化療作為乳腺癌患者的一種治療方法，雖具有一定效果，但約有20%的患者對新輔助化療不敏感[10]，且長期使用氟尿嘧啶、環磷酰胺及表阿霉素等化療藥物會使患者的耐受性變差，發生脫發、白細胞減少、胃腸道反應等不良反應。金萍艷[11]研究認為，在眾多的化療方案中，蒽環類聯合紫杉類方案新輔助化療治療乳腺癌患者的效果較突出。蒽環類藥物被視為乳腺癌患者聯合化療的基石,目前新輔助化療多推薦以蒽環類藥物為基礎的聯合方案。呂鋒等[8]研究顯示，采用蒽環類聯合紫杉類方案進行新輔助化療的患者，其總有效率為73.33% ，優于采用EC(表阿霉素+環磷酰胺)方案進行治療的患者(總有效率53.33%)(P<0.05)。且治療后的ER、PR陽性表達程度均明顯優于采用EC方案進行治療的患者(P<0.05)。肖秀蘭和任統偉[12]研究認為，蒽環類為主序貫紫杉醇新輔助化療方案治療三陰乳腺癌患者能明顯提高患者的有效率和5年生存率，且不增加患者的不良反應。

2 乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR的表達

ER基因定位于q27和q24之間的第6對染色體的短臂上，野生型ER蛋白與雌二醇具有很高的親和性。PR是一種配體活化的轉錄因子，屬于甾醇類受體家族。乳腺的正常發育有賴于多種內分泌激素(如雌激素、孕激素、催乳素及雄激素等)的相互協調，激素可維持乳腺的生長、發育及泌乳功能，同時也與乳腺癌的發生密切相關。激素依賴性乳腺癌保留全部或部分激素受體及其功能，其發生和發展受內分泌的影響及調控，雌激素是乳腺細胞增殖最主要的興奮劑,黃體酮(孕酮)也會一同作用，增加乳腺細胞增殖的比率，其中雌酮及雌二醇對乳腺癌的發病有直接關系[13]。

金光華等[14]收集了接受新輔助化療的乳腺癌患者215例，其中59例手術后確認已達到病理完全緩解，剩余156例中63例出現新輔助化療前后激素受體表達的不一致。其中ER、PR表達發生改變的分別為37例(23.7%)、48例(30.8%)。Li等[15]研究了120例ⅡA～ⅢC期乳腺癌患者，并應用免疫組化方法檢測新輔助化療前后ER、PR的表達，發現ER、PR在新輔助化療前后的表達差異無統計學意義(P>0.05)，即新輔助化療不能改變ER、PR的表達。Qin等[16]、王紅梅等[17]等均報道乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR狀態的改變差異無統計學意義。

國內外某些研究發現，部分患者ER、PR的狀態隨著新輔助化療的進行而改變[18-19]。雖然新輔助化療前后PR的陽性率下降，但相關性分析顯示新輔助化療前后PR陽性率的差異無統計學意義。與之研究結果相反的是，在Zhou等[20]的研究中分別比較了345例行新輔助化療的乳腺癌患者，發現化療后PR陽性率下降，差異有統計學意義。

3 乳腺癌患者新輔助化療前后C-erbB-2的表達

C-erbB-2癌基因位于第17號染色體q21帶上，是具有酪氨酸激酶活性的調控細胞生長、增殖及分化的細胞。Avci等[21]研究表示，新輔助化療后C-erbB-2狀態顯著變化，新輔助化療能降低乳腺癌患者的C-erbB-2表達。而Shuai和Ma[22]研究認為，ER和PR在新輔助化療后常發生變化，而C-erbB-2則更為穩定。

4 乳腺癌患者新輔助化療前后ER、PR、C-erbB-2的表達不一致率

陳勝等[23]研究了137例浸潤性乳腺癌患者，通過免疫組織化學方法測定新輔助化療前后組織中ER、PR、C-erbB-2的表達，結果顯示，新輔助化療前后ER、PR、C-erbB-2的一致率分別為88.32%、83.21%、94.16%，ER、PR和C-erbB-2在新輔助化療前后變化差異無統計學意義(P>0.05)。

Xian等[24]對術前均行ER、PR和C-erbB-2生物標志物檢測的154例資料進行研究，術后發現83例檢測到至少一個前后重復的標志物。在這83例中，25例存在生物標志物狀態的改變。

5 乳腺癌患者新輔助化療療效與ER、PR、C-erbB-2的關系

目前在對乳腺癌的研究中顯示，乳腺癌的分化程度與ER和PR均有著重要的聯系；激素受體陽性表達是一個好的預后指標[25]。在候芃芬等[26]的研究中，ERa和PR的表達主要隨著臨床腫瘤的分期增高而發生顯著變化(陽性表達減少)，進一步證實了ERa與PR陽性表達對于乳腺癌患者的預后有著良好的指導意義。ER、PR的表達狀態不僅為今后患者進行內分泌治療提供依據,也可以預測化療敏感度，Jin等[27]認同此觀點。Nishimukai等[28]研究還表明對于ER(+)和C-erbB-2(-)的乳腺癌患者，低PR表達是預后差的獨立相關因子，也就是說低PR表達的乳腺癌患者對化療不敏感。Sivasanker等[29]研究認為，ER陰性的腫瘤患者對新輔助化療的反應優于ER陽性患者。

研究表明20%～30%的乳腺癌患者C-erbB-2明顯擴增或過表達，對新輔助化療及分子靶向治療反應性好，可以獲得更好的pCR[30]。

6 結語

通過國內外大量研究表明，新輔助化療前后ER、PR及C-erbB-2的表達是否發生改變沒有統一的結論。因為新輔助化療前后ER、PR檢測的不一致，所以手術后標本行免疫組化十分必要，這有助于決定進一步輔助治療的方案。現階段乳腺癌患者的治療步入精準化時代，在新輔助化療后，ER、PR及C-erbB-2的表達變化對于全身治療方案的影響仍無定論。因此，進一步了解新輔助化療研究對乳腺癌患者ER、PR和C-erbB-2的表達有無影響有很重要的臨床意義。