不同乳品與早產兒喂養不耐受的研究進展

邱梅冰，陳健平

(柳州市人民醫院新生兒科，廣西 柳州545006)

早產兒的出生率呈逐年上升趨勢，腸內營養支持對于維持早產兒出生后的生長發育和遠期健康至關重要。早產兒胃腸道的生理特點(如胃排空延遲、消化和吸收不成熟等)常導致早產兒在腸內營養期間出現喂養不耐受問題，甚至發生嚴重的胃腸道并發癥[如壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和遲發性敗血癥]，致使腸內營養需暫停一段時間，最終可影響早產兒的體重增長，引起宮外生長發育遲緩，使早產兒生存質量下降，存活率降低。早產兒的最佳飲食已被定義為支持生長和營養吸收率接近妊娠晚期的飲食，且不會對發育中的代謝和排泄系統造成壓力。由于母乳具有免疫學和營養學性質上的優勢，目前已被公認為早產兒的最佳飲食選擇[1]。然而，為了滿足早產兒獨特的營養需求并保留母乳喂養的獨特益處，應強化母乳以允許早產兒充分生長和骨礦化。但在某些情況下，早產兒可能無法實現母乳喂養，需要選擇其他替代配方奶來進行喂養。目前可供臨床選擇的配方奶種類比較多，包括早產兒普通配方奶、深度水解蛋白配方奶等，但何種配方奶可以更適合于喂養不耐受早產兒目前尚不明確?，F就不同乳品與早產兒喂養不耐受的研究進展予以綜述。

1 母 乳

1.1生母母乳(mother′s own milk，MOM) 母乳是早產兒的理想營養食品，在促進早產兒胃腸道成熟、減少喂養不耐受、降低NEC和感染風險、改善長期神經發育等方面均優于嬰兒配方奶[1]。研究證明，早產兒MOM具有多種生長因子、免疫成分和生物活性因子，可改善早產兒喂養的耐受性[2]。MOM的營養豐富，蛋白質、脂肪、糖三大營養素比例適當，礦物質含量低，緩沖力小，對胃酸中和作用弱，有利于早產兒的消化吸收；另外，MOM中的生物活性成分(低聚糖、激素、酶、免疫球蛋白A、乳鐵蛋白、生長因子、細胞因子、抗炎劑和微生物因子等)協同作用對早產兒具有保護作用，如免疫調節、抗感染、抗氧化、促生長和腸道定植等[3-4]。目前認為最重要的生物活性物質是乳鐵蛋白和寡聚糖，它們具有體外和體內生物活性，具有預防NEC、減輕NEC嚴重程度的作用[5-6]。在過去的幾十年中，母乳對早產兒的巨大益處越來越明顯，尤其近十年來，對早產兒制定了母乳喂養的策略，NEC的發病率逐漸下降[7-8]。不同產婦個體的母乳成分及所含的生物活性成分不同，因此，MOM是喂養早產兒的首選。然而，MOM不能提供足夠的蛋白質、鈉和微量營養素來滿足迅速發育的早產兒的需求，影響其生長發育；另外，母乳中磷和鈣的濃度不足以促進最佳骨礦化，導致早產兒骨密度下降，早產兒骨質減少，從而發生代謝性骨病的危險[9]。同時，隨著時間的推移泌乳量不斷增加，母乳中蛋白質、鈉和鋅等的濃度下降，而這時早產兒的營養需要量仍居高不下。所有這些因素均要求母乳需進一步強化從而滿足早產兒的需求。

1.2捐獻母乳(donor human milk，DHM) 對于各種原因無法提供MOM或MOM不足時，可優先選擇DHM喂哺早產兒，而不是早產兒配方奶[10]。DHM是從健康、哺乳期的母親那里獲得的。這些母親同意捐贈她們的剩余奶，由母乳庫遵循相關的標準及指南進行收集、加工和儲存。母乳庫的目的主要是向早產兒提供安全的DHM，以便當親生母親不能提供母乳時，早產兒依然能從母乳中受益。DHM儲存過程一般包括巴氏殺菌、反復凍融和儲存等。DHM經過巴氏殺菌，以減少微生物的生長并確保食用安全性。最常見的巴氏滅菌程序是Holder巴氏滅菌，Holder巴氏滅菌對滅活大多數病毒和細菌是必要的，但會影響母乳的營養和免疫特性。雖然巴氏殺菌的母乳保留了一些有益的成分和保護的效果，但仍會導致母乳成分的喪失及母乳生物活性的降解和失活，從而降低了母乳的營養和保護價值。此外，DHM主要來自已足月嬰兒母親的捐贈者，通常在哺乳期至少幾個月后，即當其供應穩定地建立起來以產生多余的母乳時，這時母乳的許多生物活性成分的濃度差異很大。早產兒母乳喂養的好處來自于親生母親，因此DHM不能發揮與MOM相同的積極作用。雖然DHM的營養成分與MOM不同，但與配方奶相比，DHM仍具有獨特的優勢。DHM經過處理后生物活性物質雖然部分失活，但研究表明母乳中非常重要的生物活性物質(如細胞因子、趨化因子及生長因子)仍沒有被破壞[11]。大量研究顯示，DHM喂養可以有效促進早產兒腸內營養，盡快達到全腸道喂養，減少靜脈營養，并顯著降低早產兒喂養不耐受(包括NEC)、感染性疾病(包括晚發性敗血癥)以及生命后期心血管疾病等的發生率[12-15]，尤其對于極低出生體重兒，DHM喂養的早產兒NEC的發病率顯著下降[16]。因此，許多組織(世界衛生組織、美國兒科學會、歐洲兒科胃腸病學肝病營養學會等)推薦在MOM不能得到的情況下，將DHM用于早產兒[8，11，17]。DHM和MOM的營養成分同樣不符合早產兒的營養要求，需要進一步強化，為早產兒實現宮外的追趕生長。

1.3母乳強化劑 母乳是早產兒必需營養和免疫因子的來源，但僅靠母乳不足以滿足快速生長早產兒的高營養需求，無論是MOM還是DHM，均需進一步強化以滿足早產兒生長和發育的高營養需求[18-21]。母乳強化劑(human milk fortifier，HMF)是一種旨在增加總能量和蛋白質的添加劑，用于滿足早產兒快速生長發育的營養需求。目前市場上已經開發出各種HMF。HMF根據性狀可分為粉末和液態兩種產品。目前認為粉末狀HMF對早產兒有細菌污染和繼發敗血癥的危險，而液態HMF則具有無菌性好、與母乳混液更簡單等優點[22]。大多數市售的HMF來源于牛乳，但近年來已經開發了從人乳中提取的強化劑，在一些發達國家，一種從供體人乳中生產出來的人乳強化劑可以提供一些臨床益處(包括減少NEC)[23]。母乳強化的方法有3種，即標準(盲劑量/固定劑量)強化、可調整強化和目標(個性化/定制)強化。標準強化是在母乳中添加固定量的強化劑以增加蛋白質和能量，這種方法沒有考慮到強化母乳的熱量和營養成分的任何變化，隨著泌乳期進程，蛋白質濃度下降，該方法并不能確保所有早產兒體重的適當增加；可調整強化是基于早產兒尿素氮水平確定適當蛋白質攝入量的標準強化的改良方法；目標強化是通過使用母乳分析儀對母乳主要成分進行分析，在實時分析母乳的基礎上調整大量營養素的含量，因此，它的目標是“標準化”母乳的成分，并為早產兒提供一個恒定的、明確的營養攝入量，但目標強化成本較高，不適宜推廣應用[24]。研究表明，早產兒母乳喂養晚強化或慢強化不利于實現與宮內胎兒相似的生長速率，但何時進行母乳強化不同單位的指導原則不同，由臨床醫師自行決定是否添加強化劑；同時，由于擔心喂養不耐受和NEC，通常每日添加一次100 mL的強化劑[20]。強化母乳可以提高早產兒的生長速率，但增加母乳的營養密度和滲透壓可能干擾胃排空和腸蠕動，導致喂養不耐受或增加NEC的風險[25-26]。Stanger等[27]對2010年1月至2012年12月使用HMF的早產兒觀察發現，有的患兒出現喂養不耐受、膽汁淤積、腹脹、便秘、腸梗阻等，嚴重的需要手術治療，建議早產兒應慎用HMF，尤其是有NEC病史的嬰兒。但Adhisivam等[28]的隨機對照試驗得出標準強化的DHM并不會增加早產兒NEC發生率的結論。因此，HMF的安全性仍有待進一步研究。

2 早產兒配方奶

母乳是早產兒腸內營養的首選，然而并不是所有的早產兒均可得到母乳喂養。在母乳供應不足或母親無法進行母乳喂養、DHM不可用的情況下可使用早產兒配方奶(preterm formula，PF)[29]。PF是為了滿足早產兒相對較高的蛋白質、能量和礦物質需求而設計的特殊配方。PF能量豐富，且蛋白質和礦物質富集，適合早產兒胃腸道生理，有利于早產兒的生長發育。隨著技術開發，目前PF的營養成分越來越接近母乳，但母乳中的活性成分仍不能復制。PF有粉狀和液態兩種產品。幾十年來，粉狀PF一直用于早產兒，但由于擔心在制備過程中粉狀PF的細菌污染，奶粉公司生產了無菌、即食的液態配方。比較粉狀PF和液態PF的成分，發現兩者具有幾乎相同的pH和滲透壓，以及非常相似的大量營養素、維生素和礦物質。研究顯示，與粉狀PF喂養的嬰兒相比，液態PF喂養的嬰兒喂養不耐受的發生率顯著升高，液態PF喂養早產兒出生體重恢復時間明顯晚于粉狀PF喂養嬰兒[30]，目前確切的機制尚不清楚。在喂食液態PF的早產兒中，喂養不耐受發病率增加和生長遲緩可能是由于胃酸度改變或由于不同的生產和滅菌過程導致蛋白質生物利用度受損所致。實踐表明，使用PF可以改善生長發育，但喂養不耐受、NEC等并發癥發生風險增高[29]。Quigley等[12]的薈萃分析(納入1 809例早產兒的11項隨機對照試驗)顯示，接受PF的嬰兒比接受母乳的嬰兒更早地恢復出生體重，且接受PF的嬰兒比接受母乳的嬰兒具有更高的醫院增重、線性生長和頭部生長速率，但增加了喂養不耐受及NEC的風險。因此，母乳具有的優勢，PF需要盡可能地模仿，以改善喂養耐受性。

3 水解蛋白配方奶

水解蛋白配方奶(hydrolyzed protein formulas，HPFs)是通過一系列酶促程序等水解工藝加工而成的配方奶，通過水解方法將天然完整蛋白質分解成以千道爾頓為單位的低分子量肽，主要用于對牛奶蛋白過敏的嬰兒以及對過敏性疾病的一級預防[31]。根據蛋白質的水解程度可分為部分HPFs和深度HPFs，不同配方中蛋白質組成的乳清蛋白和酪蛋白的比例不同。深度HPFs包含有90%以上分子量低于3 000的短肽，相對完整蛋白而言，短肽更易消化吸收，理論上應更適合消化道發育不成熟以及消化酶活性低的早產兒，從而改善早產兒喂養不耐受，更快建立腸道內喂養[31-32]。Senterre和Rigo[32]認為，早產兒對HPFs的耐受性良好，且目前對早產兒的不良影響尚未報道。然而，HPFs的營養價值通常低于完整的蛋白質配方。Corvaglia等[33]研究認為，HPFs與標準蛋白配方相比可促進早產兒胃排空，減少胃食管反流癥狀，增加大便頻率，促進早產兒更快地建立全腸內喂養?？赡艿臋C制包括：HPFs誘導胃動素水平高于完整的蛋白質配方；蛋白質的水解會降低牛奶中蛋白抑制的阿片受體激動劑(酪啡肽)的活性。另外，Shulhan等[34]認為，HPFs可以防止腸細胞的細胞毒性和促炎過程的傳播，從而降低早產兒NEC的發生率。HPFs雖然更利于早產兒消化吸收，但營養價值通常低于PF，若長期使用顯然不能滿足早產兒的營養需求，故全胃腸喂養后應逐步過渡為普通PF喂養。目前早產兒應用HPFs尚存有爭議，Ng等[35]總結了11個隨機臨床試驗(納入665例早產兒)，結果發現，使用HPFs而非標準配方奶進行腸內喂養與較少的喂養不耐受或NEC發作無關。因此，在早產兒中應用HPFs尚有待進一步研究，以明確其有效性和安全性。

4 氨基酸配方奶

氨基酸配方奶(amino acid-based formula，AAF)是一種由游離氨基酸按照一定比例配制而成的特殊醫學用配方奶，不含肽段，不含過敏原，且不含乳糖和蔗糖，常用于牛奶蛋白過敏且不能耐受HPFs患兒的飲食替代，也可用于嬰兒多種食物過敏、嚴重吸收不良、短腸綜合征或嗜酸性食管炎[36]。氨基酸是腸功能所必需的，對腸黏膜血液灌注、生長和免疫有重要作用。氨基酸缺乏易致腸功能損害，這可能導致腸道細菌過度生長和腸道黏膜炎癥。AAF在新生兒中幾乎沒有臨床適應證(嚴重牛乳不耐受除外)，AAF的營養充足性在早產兒中也受到質疑。目前缺乏關于AAF喂養不耐受新生兒的安全性和有效性的數據。Burks等[37]研究顯示，AAF和HPFs在促進體格生長發育方面的差異無統計學意義，但在緩解胃腸道癥狀方面，AAF更具優勢。Raimondi等[38]研究認為，對存在重度喂養不耐受的宮內生長受限的極低出生體重兒，短期喂養AAF是一種安全有效的營養補救方法。Jang等[39]的研究發現，母乳或PF喂養的嬰兒糞鈣蛋白水平顯著高于AAF喂養嬰兒，提示如果母乳或其他配方不合適，暫時使用元素飲食可以減輕喂養不耐受，即未成熟胃腸道的炎癥狀態，由此推測，AAF喂養的不耐受患兒可通過降低糞鈣蛋白水平減輕腸道炎癥；短期改用AAF喂養的不耐受患兒，在喂養AAF期間未出現任何不良臨床癥狀，而且在適當體重增加的情況下喂養不耐受的癥狀和體征得到改善，由此認為，短期喂養AAF對早產兒喂養不耐受是一種治療方法。在長期使用AAF時，可能會出現有關營養充足性不足的問題，建議一旦喂養不耐受的臨床表現得到改善，AAF喂養應切換到母乳或PF。

5 無乳糖配方奶

無乳糖配方奶是一種以其他碳水化合物完全或部分代替乳糖的配方，即不含乳糖和蔗糖，不需要乳糖酶的參與就可以被消化吸收。此外，與標準配方中的脂肪含量相比，無乳糖配方具有較低的脂肪含量，防止脂肪吸收不良，無乳糖配方奶經常用于急性腹瀉的患兒，也可用于由黏膜損傷導致的乳糖酶缺乏引起的乳糖不耐受[40]。Grifn和Hansen[41]研究發現，乳糖酶的活性在妊娠的最后3個月增加4倍，并在出生后逐漸增加，早產兒體內不僅乳糖酶的量不足，乳糖酶的活性也較低，因此，早產兒比足月兒對乳糖的耐受性更差；同時還對體重<1 800 g的早產兒使用無乳糖配方奶和標準PF進行研究對比，提示無乳糖配方奶可改善喂養耐受性，提高腸道攝取率，增加體重，同時可縮短達到全腸內喂養時間，減少胃潴留禁食時間，但不降低NEC的風險。另一項研究評價了乳糖酶治療配方對極低出生體重兒的療效，報道了對生長和喂養耐受性的有益影響，但結果差異無統計學意義[42]。因此，現有的數據不足以支持無乳糖配方奶促進喂養耐受性的干預[43]。

6 小 結

由于早產兒失去了孕晚期宮內生長最迅速、營養需求最旺盛的階段，出生后營養需求與足月兒相比存在差異，因此，早產兒喂養的問題仍然是新生兒科醫師關注的重點之一。實踐已證實早產兒早期實施全腸內喂養是有益的。然而，由于喂養不耐受，腸內營養的進展往往是困難的。因此，提高耐受性的喂養策略可以影響早產兒短期和長期健康。母乳最適于早產兒的生長發育，應作為早產兒的首選。但鑒于早產兒需要較高的營養素供給，需對母乳進行強化。當早產兒不能得到母乳喂養或母乳不足時，選擇耐受性良好的另一種最佳替代配方乳品可能會被證明是一種嘗試，以改善喂養不耐受，預防NEC，提高生存質量，改善生長發育結局。