氯吡格雷抵抗患者經皮冠狀動脈介入術后抗栓治療

張蕾，趙萍，謝誠

(1.南京醫科大學附屬江蘇盛澤醫院藥劑科，蘇州 215228；2.蘇州大學附屬第一醫院藥學部，蘇州 215006)

氯吡格雷為噻吩吡啶衍生物，是一種新型的抗血小板藥物，其與阿司匹林聯合抗血小板治療已成為經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)和急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的標準治療方案，可明顯降低心血管事件的發生率[1]，但有4%～30%患者在常規劑量治療中達不到預期效果[2]。大部分專家認為是氯吡格雷抵抗的發生，即氯吡格雷抵抗?，F就1例氯吡格雷抵抗患者PCI術后抗栓治療進行用藥分析，探討其抵抗的原因以及干預策略，為臨床藥師開展相關藥學監護提供參考，以確保用藥有效、安全。

1 病例概況

患者，男，63歲，身高168 cm，體質量82 kg。因PCI術后1年，胸悶1周于2017年7月10日入蘇州大學附屬第一醫院心血管內科。患者1年前快走或情緒激動后出現胸悶，位于心前區，伴喉部梗阻感，休息約數分鐘后可自行緩解，無心慌、出汗，無頭暈、頭痛，期間癥狀反復出現，與活動有關。追問病史，患者2016年7月27日于心血管內科行PCI術，術中右冠(right coronary artery，RCA)近中段和中遠段嚴重狹窄約80%，遠段狹窄60%，左主干(left main coronary artery，LM)未見明顯狹窄，前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)近段和中段長病變，狹窄70%～90%，回旋支(left circumflex artery，LCX)中遠段狹窄80%，于RCA中段置入藥物支架一枚，血流恢復TIMI 3級；2016年8月17日再次行PCI術，術中RCA原支架內血流通暢，中遠段狹窄80%，LAD近段和中段長病變，狹窄70%～90%，于LAD置入藥物支架兩枚，血流恢復TIMI 3級，術后規律服用阿司匹林100 mg，口服，每天1次和氫氯吡格雷75 mg ，口服，每天1次，雙抗血小板、瑞舒伐他汀鈣10 mg，口服，每晚1次，調脂及穩定斑塊等治療；2016年10月24日患者再發胸悶入院，第3次行PCI術，術中LM未見明顯狹窄，LAD原支架通暢，近段狹窄50%，LCX近段長病變狹窄70%，中段狹窄80%，見一動脈瘤，RCA原支架內通暢，遠段多處狹窄50%～60%，予LCX植入藥物支架兩枚，血流恢復TIMI 3級，期間查GP Ia(G873A)/(C807T)基因型為GG/CC，CYP2C19*2/*3基因型為GA/GA，故將氯吡格雷改為替格瑞洛90 mg，口服，每天2次抗血小板治療，后查血栓彈力圖示阿司匹林抑制率99.8%，ADP抑制率85.5%。出院后隨訪患者訴有胃出血史，臨床考慮系替格瑞洛引起，重新改為氯吡格雷75 mg，口服，每天1次抗血小板治療。2017年7月3日患者無明顯誘因下出現胸前區疼痛，伴喉部梗阻感，為進一步診治收住入院?；颊呒韧性l性高血壓病史16年，血壓最高160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，平時口服厄貝沙坦片(商品名：安博維)、美托洛爾緩釋片(商品名：倍他樂克)降壓，血壓控制在約120/80 mmHg；有脂肪肝病史和痔瘡史3年；否認糖尿病、腎病等病史；否認肝炎、結核等傳染病病史；否認輸血史。入院體檢：體溫36.7 ℃，呼吸70次·min-1，脈搏18次·min-1，血壓 120/80 mmHg。雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心率 70次·min-1，律齊，各瓣膜聽診區未及病理性雜音。雙下肢無水腫。入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，PCI術后，高血壓病(2級，極高危)。

2 主要治療經過與藥學監護

患者入院后繼續予阿司匹林腸溶片100 mg，口服，每天1次和氫氯吡格雷片75 mg，口服，每天1次抗血小板、瑞舒伐他汀鈣10 mg，口服，每晚1次，調脂及穩定斑塊、曲美他嗪20 mg，口服，每天3次和單硝酸異山梨酯50 mg，口服，每晚1次，抗心絞痛及抗缺血、美托洛爾緩釋片47.5 mg，口服，每天1次和厄貝沙坦150 mg，口服，每天1次降壓及抑制心肌重構、雷貝拉唑10 mg，口服，每天1次抑酸護胃等治療。2017年7月11日查血栓彈力圖示阿司匹林抑制率77%，二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)抑制率26.5%。2017年7月12日行PCI術，術前予替格瑞洛180 mg，口服，即刻。術中見RCA原支架內通暢，遠段狹窄50%，LM未見明顯狹窄，LAD近段狹窄70%，中段原支架內通暢，LCX原支架內通暢，見潰瘍型病變。對LCX行IVUS檢查見潰瘍，對LAD行IVUS檢查見近段低密度斑塊，最狹窄處管腔面積4.34 mm2，面積狹窄率73%，于LAD近段置入一枚支架，復查IVUS見支架膨脹貼壁良好，復查造影LAD遠端前向血流TIMI 3級。后患者未出現胸悶痛，于2017年7月19日出院。

3 討論

氯吡格雷抵抗包括臨床抵抗和實驗室抵抗。臨床抵抗指的是長期口服氯吡格雷治療過程中仍發生支架內血栓、再發心肌梗死等主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，而實驗室抵抗是指服用氯吡格雷后血小板功能相關檢測提示不能很好抑制血小板活性。目前對于實驗室抵抗的標準尚未形成統一的標準。付夢璐等[3]以ADP5和20 μmol·L-1誘導的血小板聚集抑制率與基線相比降低≤10 %判定為抵抗，10%～30%為反應不完全，>30%為反應良好。XU等[4]則用血栓彈力圖的方法以ADP誘導的血小板聚集率差值<30%判定為抵抗。該患者此次再發胸悶入院后冠脈造影與之前相比新發LCX近段長病變狹窄70%，且入院后查血栓彈力圖示ADP抑制率26.5%，綜合臨床癥狀、冠脈造影和血栓彈力圖結果認為該患者存在氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗的機制尚未明確，可能是遺傳因素和環境因素共同作用的結果。遺傳因素主要是指氯吡格雷經吸收、代謝并作用于血小板膜ADP受體P2Y12的多個基因的遺傳多態性，其他因素包括年齡、肥胖、纖維蛋白原、糖化血紅蛋白、運動、藥物間相互作用及并存疾病的影響等[3]。在CYP2C19幾種多態性中，導致功能缺失最常見的2種變異是CYP2C19*2和CYP2C19*3，前者會導致無功能蛋白產生，后者則導致不成熟密碼子生成[5]。該患者氯吡格雷基因CYP2C19*2/*3為GA/GA，屬于慢代謝型，考慮是其發生抵抗的一個原因。另有研究表明，高體質量(>80 kg)或體質量指數(BMI)>25 kg·(m2)-1的患者可能是氯吡格雷治療低反應的危險因素[6]。該患者體質量82 kg，BMI 29.053 kg·(m2)-1，故肥胖可能也是一個危險因素。

對于可能存在氯吡格雷抵抗的患者，可采取的措施包括增加負荷劑量和(或)維持劑量、選擇更強抗血小板藥物作為替代治療[7]、聯合用藥等。替格瑞洛是一種直接作用、可逆結合的新型口服P2Y12受體抑制劑，其有效性不受肝臟CYP2C19基因多態性影響。與氯吡格雷相比，替格瑞洛具有更快、更強及更一致的抑制血小板的效果。PLATO研究[8]證實，替格瑞洛與氯吡格雷相比可使ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中的復合終點事件降低16%，心血管死亡降低21%，明顯改善患者預后。然而，替格瑞洛的出血發生率高達11.6%，其中嚴重出血達7.9%，治療30 d后的非手術相關出血3.1%，顯著高于氯吡格雷組(P<0.05)[9]。有文獻報道替格瑞洛胃腸道出血發生率較氯吡格雷可升高32 %[10]。劉杰等[11]報道對于治療氯吡格雷抵抗的ACS患者隨訪6個月，替格瑞洛組(90 mg，口服，每天2次)MACE發生率低于雙倍劑量氯吡格雷組(150 mg，口服，每天1次)(9.7%比18.6%，P<0.05)，出血發生率為差異無統計學意義(8.2%比9.3%，P>0.05)。該患者10月24日住院時因CYP2C19*2/*3提示為慢代謝型故將氯吡格雷調整為替格瑞洛抗血小板治療，但出院后發生胃出血，遂重新調整為氯吡格雷，后查血栓彈力圖示ADP抑制率26.5%。有文獻報道PCI術后患者服用小劑量替格瑞洛(45 mg，口服，每天2次)血小板抑制率仍高于氯吡格雷[12]。李康博等[13]研究發現不穩定心絞痛非血運重建患者小劑量替格瑞洛的首次心血管事件死亡、非致死性心肌梗死、靶血管重建率均比氯吡格雷組顯著降低，而出血發生率與氯吡格雷組差異無統計學意義，但顯著低于常規劑量替格瑞洛。該患者氯吡格雷抵抗，又有替格瑞洛胃出血史，抗栓治療方案可以考慮小劑量替格瑞洛。

隨著氯吡格雷在臨床的廣泛應用，其抵抗現象已成為當下的研究熱點。因此，基于氯吡格雷基因多態性和血栓彈力圖的藥學服務是臨床藥師參與臨床的切入點。臨床藥師應查閱大量文獻，協助醫師制定患者個體化給藥方案，保證臨床療效，降低不良反應發生率，促進臨床合理用藥。