噬血細胞綜合征誤診支氣管肺炎1例

劉 麗 黃 銳 向 偉

貴州省銅仁市人民醫院 1 臨床教學部 2 腎臟內分泌血液科 554300

噬血細胞綜合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)，又稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(HLH)，是一組因多種致病因素導致活化的淋巴細胞和組織細胞增生，分泌大量炎癥性細胞因子所引起的嚴重甚至致命的炎癥反應綜合征。主要特征是發熱、肝脾腫大和全血細胞減少。HPS臨床上少見，發病兇險，病死率高，癥狀缺乏特異性，極易誤診，延誤病情，嚴重影響患者預后，回顧分析本病對提高醫師診療水平及患者受益具有重要意義。

1 病例資料

患兒，男，1歲1個月，因“反復咳嗽7+d，發熱4+d”入院，7+d前患兒受涼后出現咳嗽，呈陣發性，無咳痰、發熱、氣喘，于當地衛生院輸“頭孢呋辛”治療效果不佳，咳嗽無緩解，4+d前患者出現發熱，最高體溫達39.5℃，予以“布洛芬混懸液”治療，體溫下降，不能恢復正常，伴寒戰，無惡心、嘔吐，無腹瀉。查體：體溫38.6℃ 脈搏133次/min ，呼吸32次/min，神志清楚，精神較差，心臟無特殊；雙肺呼吸音粗，右肺聞及濕性啰音；腹軟，肝肋下4cm，脾肋下2cm。輔助檢查：血常規(2018年9月13日)：WBC 1.2×109/L、RBC 4.5×1012/L、Hb 94g/L、MCV 72.1fL、MCH 20.9pg、MCHC 288g/L、PLT 43×109/L。(2018年9月13日)生化：ALT 337.9U/L、AST 144.6U/L、GGT 823.8U/L、ALP 515.5U/L、Ab 35.3g/L、A/G 2.4、TBIL 17.5μmol/L、DBIL 9.9μmol/L、IBIL 7.6μmol/L、TBA 53.3μmol/L、CHE 6.8KU/L、CR 20.75μmol/L、LDH 910.2U/L、CK 48.3U/L、CK-MB 96.8U/L、HBDH 601.6U/L、CRP 8.1mg/L、甘油三酯3.19mmol/L。紅細胞沉降率7mm/h。凝血功能PT 57.5s、APTT 94.2s、FBG 0.69g/L、DDC1.8μg/ml、FDP 4.3μg/ml。胸部CT示(2018年9月13日)：雙側支氣管炎并右肺下葉感染，雙側胸腔少量積液，以右側相對為著。頭顱CT未見異常。骨髓象(2018年9月14日)：(1)有核細胞增生活躍，粒系占52%，紅系占38%，粒紅比=1.37∶1。(2)粒系：原粒以下可見，各階段細胞形態比例大致正常。(3)紅系：幼紅比值增高，以中晚幼紅細胞為主，部分紅細胞胞體偏小，槳偏藍，可見雙核紅；成熟紅大小較一致，以小細胞為主，部分紅細胞中心淡染區擴大。(4)淋、單系無特殊。(5)巨核細胞33個/2.0cm×3.0cm，其中顆粒巨2個，產板巨12個，血小板散在可見。血象：(1)白細胞數偏少 ；(2)成熟紅細胞大小一致，以小細胞為主，部分細胞中心淡染區擴大；(3)血小板散在可見。鐵染色：內外鐵(-)。意見：缺鐵性貧血。降鈣素原0.318ng/ml。血培養(2018年9月18日)：陰性。鐵蛋白>2 000ng/ml。免疫全套：免疫球蛋白G 1.09g/L，免疫球蛋白A 0.25g/L，免疫球蛋白M 0.16g/L，補體C3 0.63g/L，補體C4 0.59g/L。抗核抗體普檢測正常。予以美羅培南、還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷、阿昔洛韋、果糖二磷酸鈉、人免疫球蛋白、集落刺激因子、輸注血漿、冷沉淀等治療后，仍持續高熱，出院前復查：血常規(2018年9月20日)：WBC 0.3×109/L、RBC 3.35×1012/L、Hb 78g/L、MCV 73.4fl、MCH 23.3pg、MCHC 317g/L、PLT 31×109/L。生化：ALT 320.9U/L、AST 1 385.9U/L、GGT 252.6U/L、ALP 257.4U/L、Ab 26.1g/L、A/G 1.3、TBIL 99.1μmol/L、DBIL 91.0μmol/L、IBIL 8.1μmol/L、TBA 187.1μmol/L、CHE 2 605U/L、LDH 5 160.9U/L、CK 224.2U/L、CK-MB 208.4U/L、HBDH 1 969.6U/L、CRP 8.1mg/L、甘油三酯 3.19mmol/L。凝血功能PT 71.6s、APTT 157.0s、FBG<0.5g/L、DDC 3.07μg/ml、FDP 7.1μg/ml。

2 討論

噬血細胞綜合征主要是由于骨髓和淋巴系統組織中的巨噬細胞受到不當刺激，吞噬各種血細胞的現象。多見于2歲以內兒童，發病年齡越小，死亡率越高[1]。本病分為兩大類，原發性HPS和繼發性HPS，后者多為感染、腫瘤、自身免疫疾病、免疫缺陷病所致。國內外研究資料均顯示無論在兒童還是成人，感染相關性是最常見類型，兒童多發生于有免疫缺陷者，以EB病毒感染最為常見[2]。原發性HPS系常染色體隱性遺傳病，死亡率極高，如果不給予干細胞移植或骨髓移植等有效治療，患兒一般在發病2個月內死亡。繼發性HPS與感染、腫瘤及自身免疫性疾病相關，故HPS的早期識別和病因評估極為重要。由于噬血細胞綜合征缺乏特異性實驗室診斷方法，因此診斷上比較困難，為減少誤診和漏診，國際噬血細胞綜合征2004年診療指南提出診斷標準如下，滿足以下2條中任1條可診斷：(1)符合HLH的分子診斷如PRF突變和SAP突變等。(2)臨床及實驗室標準(符合下列8條中的5條即可)：①發熱；②脾大；③血細胞減少≥2系，Hb<90 g/L(嬰兒<4周血紅蛋白<100g/L)、PLT<100×109/L、中性粒細胞<1×109/L；④空腹甘油三酯≥3mmol/L和(或)纖維蛋白原≤1.5g/L；⑤骨髓、腦脊液和淋巴結中噬血細胞增多，沒有惡性腫瘤的證據；⑥鐵蛋白≥500μg/L；⑦NK細胞活性減低或缺如；⑧sCD25(sIL-2R)≥2 400U/ml。

本例患兒發熱超過1周>38.5℃，肝脾腫大，三系血細胞減少，空腹甘油三酯>3mmol/L，纖維蛋白原<1.5g/L，鐵蛋白≥500μg/L，并伴有凝血功能障礙、肝功能異常、心肌受損、免疫缺陷；雖然骨髓雖未見噬血細胞、惡性腫瘤細胞、異常組織細胞，自身免疫性檢查未見異常，可排除腫瘤繼發噬血細胞綜合征、惡性組織細胞病、伴發于自身免疫性疾病的巨噬細胞活化綜合征；我院無相關基因檢查，結合患者免疫缺陷，考慮感染相關性噬血細胞綜合征可能性較大。雖然該患者骨髓象未見噬血細胞，可能與疾病初期噬血細胞較少不易檢出有關，若找到噬血細胞亦不能診斷噬血細胞綜合征，因有不少疾病可出現少量噬血細胞，在診斷本病時還需結合相應臨床表現，該患者臨床表現并且診斷標準中8條指標的5條，故診斷噬血細胞綜合征，可連續多次骨髓穿刺或骨髓活檢以提高噬血細胞檢出率，進一步于上級醫院行相關基因檢查為該患兒找出更有力支持證據。

總之HPS缺乏特異性臨床表現，大多臨床醫生對該病普遍認識不足，往往容易誤診，如臨床遇到發熱、黃疸、 肝脾腫大，肝功異常伴血細胞減少的患者，應警惕本病可能[3]，需要盡早行病原學、骨髓穿刺細胞學檢查等檢查，早診斷和干預，降低病死率，減少誤診誤治。