養心定悸膠囊治療心律失常的應用進展

尹 璐，孫敘敏，陶 睿

(應急總醫院中醫科，北京 100028)

心律失常是由竇房結激動異常或其激動產生在竇房結之外，以致激動傳導緩慢、阻滯或經異常通道傳導，即心臟跳動的起源和(或)傳導障礙致心臟搏動的頻率和(或)節律異常而引起的一系列臨床綜合征[1]。它是心血管疾病中重要的一組疾病，可單獨發病，亦可與其他心血管病伴發。由于心律失常可突發而致患者猝死，也可持續累及心臟而致心力衰竭，所以心律失常患者的預后常與其誘因、病因、演變趨勢及血流動力障礙嚴重程度有關。《中國心血管病報告2016》概要指出，2015年農村心臟病的死亡率為144.79/10萬，城市心臟病的死亡率136.61/10萬，其中每年死于心律失常的患者可達上萬人[2]。隨著生活壓力的加重，心律失常患者從原來的老齡趨于年輕化[3]。近年來，西藥治療成為心律失常最常見的治療手段[4]，但臨床可選擇的抗心律失常藥物并不多，且不良反應較大。中醫學認為，心律失常屬于“心悸”“怔忡”等的范疇，是由于邪毒外侵，耗氣傷陰，血不營絡，從而表現為氣血兩虛、陰陽失調[5]。養心定悸膠囊傳承經典方——炙甘草湯，其藥物組成為炙甘草、干地黃、阿膠、紅參、大棗、麥冬、黑芝麻、桂枝、生姜、黃酒，在治療各種原因引起的心律失常方面具有很好的療效[6]。現就養心定悸膠囊治療心律失常的應用進展予以綜述。

1 養心定悸膠囊的組方研究

《傷寒雜病論》第177條載：“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之。”炙甘草湯又名復脈湯，其功效為滋陰養血、通陽復脈，為氣血雙補之劑，主要作用于太陽病所致的“氣陰兩虛、陰陽俱虛”證。在中醫辨證論治的基礎上，后世醫家及學者對原組方進行靈活加減，運用于心律失常、心力衰竭等各類心血管疾病的治療，并對其心肌細胞保護、抑制心肌重構、抗心肌缺血再灌注損傷等作用進行了實驗研究。根據中藥方劑君臣佐使分析，炙甘草為君藥，具有補脾和胃、益氣復脈的功效[7]；臣藥中干地黃、阿膠可滋心陰、養心血，紅參、大棗則益心氣、補脾氣，麥冬、黑芝麻可安心神、潤腸燥，六味臣藥共奏滋陰養血、益氣安神之效；桂枝、生姜為佐藥，具有溫心陽、通血脈的作用；黃酒作為使藥，溫通血脈，以行藥力。統觀全方，諸藥合用，滋而不膩，溫而不燥，使氣血充足，陰陽調和，皆得其平。呂茜倩和宋俊生[8]在整理《傷寒雜病論》中治療各類心律失常的方劑譜發現，古代記載的醫案中，使用頻率排在第一位的為炙甘草湯。崔曉婷[9]在臨床試驗中觀察80例服用炙甘草湯配以美托洛爾的慢性心房顫動患者發現，其可明顯改善慢性心房顫動患者的心功能，且在降低患者心室率及血漿同型半胱氨酸方面效果尤為顯著。因此，將炙甘草湯研制成方便攜帶、服用的治療心律失常中成藥——養心定悸膠囊顯得尤為重要。

2 養心定悸膠囊在心律失常中的作用及其藥理學研究

2.1 抗心律失常作用 養心定悸膠囊可啟動多重機制抗心律失常，不僅具有鈉、鈣通道阻滯藥的作用，還可發揮β腎上腺素受體阻斷藥的功效，且可以延長動作電位時程[10]。這些作用機制的產生與其藥物組成密切相關。郭慧等[11]的研究顯示，在中醫藥治療心律失常方面，整體單味藥使用頻率前五名的依次為甘草、丹參、麥冬、黃芪、桂枝，而養心定悸膠囊的君藥即為炙甘草，且藥物組成含有麥冬和桂枝，三者配伍能更好地發揮抗心律失常作用。養心定悸膠囊中的甘草進行蜜炙后，黃酮的質量分數增加，而甘草總黃酮作為甘草抗心律失常的主要物質基礎，能夠拮抗毒毛花苷、烏頭堿等藥物導致的室性期前收縮及室性心動過速，從而減少心律失常的發生[12]。紅參提取物具有益氣、攝血、強心的作用，其所含的18種人參單體皂苷適用于冠心病及心律失常等心臟疾病的治療。對養心定悸膠囊進行的動物實驗表明，其可明顯抑制烏頭堿誘發的心律失常，如對大鼠離體心臟的右心房進行養心定悸膠囊注射，測定注射藥物后的強度-時間曲線，并將所監測到的結果進行統計發現，養心定悸膠囊可明顯降低大鼠的乳頭狀肌興奮性[13]。李霞和張曉華[14]的臨床研究顯示，養心定悸膠囊聯合西藥治療心力衰竭合并室性期前收縮患者的臨床療效顯著，可有效減少期前收縮次數，效果優于單純西藥常規用藥者。其作用機制可能與養心定悸膠囊可改善心室肌復極化的不均一性及心臟電活動的穩定性有關。

2.2 對心肌缺血的保護作用 炙甘草對低血鉀、低血鎂、缺血后再灌注等原因引起的各類心律失常均有較好的治療作用。已開展的基礎實驗研究表明，甘草總黃酮對無水乙醇所導致的大鼠心動過速及房室傳導阻滯具有顯著的抑制作用，且可保護心肌收縮，具有明顯的抗心肌缺血作用[15]。麥冬提取物中的麥冬總皂苷具有強心、保護心肌缺血和抗心律失常的作用，實驗小鼠腹腔注射山麥冬注射液5 g/kg能明顯增加小鼠心肌營養和血流量，且隨劑量的加大其作用增強，不僅可顯著對抗小鼠心電圖Ⅱ期T波變化，降低室性心律失常發生率，還能增加離體小鼠心臟的冠狀動脈流量，保護心肌缺血[16]。連曉媛等[17]對炙甘草湯抗心肌缺血的作用進行了一系列研究發現，炙甘草湯能顯著降低心律失常的總發生率，且能降低大鼠心肌缺血再灌注誘發的心律失常，縮小再灌注心肌梗死面積，保護心肌再灌注損傷[18]。實驗證實，養心定悸膠囊對大鼠結扎左冠狀動脈前降支造成急性心肌缺血誘發的心律失常有較強的保護作用，其可有效降低大鼠室性期前收縮和室性心動過速的發生率，并對已形成的室性期前收縮和室性心動過速有明顯的改善。田小超和何偉亮[19]通過觀察胺碘酮聯合養心定悸膠囊對慢性心力衰竭合并室性期前收縮患者心功能、血管內皮功能的影響發現，聯合用藥組患者在減少期前收縮次數、血管功能改善等方面均優于胺碘酮單獨應用組，表明養心定悸膠囊與胺碘酮聯合應用能發揮協同作用，可保護心肌細胞、延緩心力衰竭，臨床安全性較高。

2.3 抗炎、抗氧化作用 藥理研究顯示，甘草中的代表性成分甘草苷和甘草酸具有明顯的抗炎癥反應、抗血小板聚集、抗心律失常及心肌細胞保護等作用，可顯著調節大鼠血液中心肌酶的活性，改善心肌細胞的炎癥反應，從而減輕心肌缺血再灌注后的損傷[20]。郭顯椿[21]在實驗中分別用炙甘草湯和歸脾湯對小鼠進行補血，并通過小鼠斷尾采血的方法來測定紅細胞和血紅蛋白水平，結果發現與歸脾湯相比，炙甘草湯的益氣滋陰補血作用較強。俞昌琪等[22]對炙甘草湯的抗衰老作用進行研究發現，炙甘草湯不僅可以降低小鼠體內過氧化脂質的水平，升高外周血中的超氧化物歧化酶活性；且可以加速小鼠體內的新陳代謝，加快氧自由基清除，還可提高大腦皮質的興奮性，對循環系統、呼吸系統、造血系統、消化系統等各系統功能均有顯著的改善作用，如小鼠延髓部位呼吸中樞的興奮，提高了小鼠機體對缺氧狀態的耐受能力[23]，這與炙甘草湯中含較多補益類的藥物有關。

養心定悸膠囊中抗心律失常的主要有效成分為人參總皂苷、甘草總黃酮和麥冬總皂苷，陸文娟等[24]在實驗中采用生物信號采集與分析系統，記錄蟾酥所致的心律失常小鼠模型動態心電圖的心率、QRS時程、QT間期、T波幅度改變，統計心律失常的發生率及評分、小鼠的存活時間及死亡率，探討人參總皂苷對蟾酥所致小鼠心律失常的保護作用，結果表明人參總皂苷能在一定程度上減少蟾酥所致的小鼠心律失常。楊曉露等[25]在甘草總黃酮體外抗炎活性機制的研究中證實，甘草總黃酮及其黃酮類成分中的異甘草素和甘草查爾酮A均可抑制誘導型一氧化氮合酶、環加氧酶2蛋白及基因的表達，并可影響炎癥介質白細胞介素-6基因表達，使過氧化物酶體增殖物激活受體γ基因表達上調。甘草總黃酮包含多種黃酮類成分，其可通過多途徑、多機制、多靶點發揮抗炎作用。且人參總皂苷、甘草總黃酮和麥冬總皂苷三者配伍優于兩兩配伍，更優于其單個作用[8]。紅參中的人參總皂苷與甘草中的甘草酸單銨鹽配伍可明顯增強心肌組織缺血再灌注后的超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛水平，并抑制心肌細胞乳酸脫氫酶、磷酸肌酸激酶等酶的釋放，抵抗自由基損傷，保護心肌組織細胞，進而發揮抗心律失常作用。

3 養心定悸膠囊的臨床應用

在臨床實踐中，養心定悸膠囊可用來治療各種快速心律失常，包括非器質性室性期前收縮、器質性室性期前收縮及各類型的心房顫動，聯合西藥(β受體阻滯劑)可增加治療室性期前收縮及心房顫動的療效，并能在一定程度上降低β受體阻滯劑、普羅帕酮等抗心律失常藥物帶來的過度減慢心率的風險。張寶田等[26]通過觀察胺碘酮聯合養心定悸膠囊治療心律失常的臨床療效發現，聯合用藥組可降低血清高敏C反應蛋白、白細胞介素-6、腎上腺素的水平，提高左心室射血分數，顯著改善心功能。在治療緩慢性心律失常方面，養心定悸膠囊主要針對竇性心動過緩及房室傳導阻滯，其可改善患者頭暈、心慌、黑蒙、失眠、氣短、乏力等癥狀，提高緩慢心率；對于臨床難治的竇性心動過緩伴室性期前收縮、心功能不全伴室性期前收縮、心肌梗死后心律失常等復雜性心律失常，其可改善其患者的心功能，減少室性期前收縮，提高生活質量。此外，在治療自主神經功能紊亂所引起的心臟神經官能癥方面，相較于其他治療心律失常的中成藥，養心定悸膠囊具有其獨特優勢，可改善患者心慌、失眠、胸悶、頭暈、氣短、乏力等癥狀，從而改善心臟供血，調節自主神經的功能[27]。

臨床研究顯示，養心定悸膠囊可治療中老年女性患者的圍絕經期綜合征，對圍絕經期患者的心律不齊、陰虛盜汗、心悸氣短、乏力、頭暈頭痛等癥狀具有很好的療效，同時對患者機體產生的不良反應較少[28]。另有臨床試驗顯示，養心定悸膠囊聯合酒石酸美托洛爾片可有效治療高血壓性心臟病患者的各類心律失常，且治療后臨床總有效率明顯高于單用酒石酸美托洛爾片[29]。

以上研究表明，相對于國內應用較多的治療心律失常的中成藥，養心定悸膠囊在組方、療效等方面均有獨特優勢，多用于氣血陰陽虧虛所致的心律失常患者。且對冠心病、高血壓、心肌病、心肌梗死等各類疾病導致的心律失常及無器質性病變而有胸悶、心慌、氣短、頭暈、乏力的患者均有較好的療效。其主要功效為養血益氣、復脈定悸、潤燥安神，而其他類型的中成藥多以單獨改善患者癥狀為主。養心定悸膠囊從患者氣血陰陽不足的根本出發，通過多種機制調節患者機體，全面改善心血管功能，最終通過調整機體氣血陰陽平衡而實現抗心律失常的治療效果。

4 小 結

在中西醫醫學發展中，抗心律失常藥物經歷了漫長而艱辛的探索過程。中醫藥具有其獨特優勢：療效確切、不良反應較少、安全性高[30]。但隨著西醫的快速發展，中藥在醫藥市場中所占比率逐漸減小，目前醫院常用的成熟中藥制劑已遠超患者臨床治療需求，且在心律失常這類疾病所用的急救速效藥物中，幾乎沒有中成藥。而養心定悸膠囊對各種原因引起的心律失常均有很好的療效，可在養血益氣和復脈定悸方面發揮治療作用，尤其對心律失常氣血虧虛證(心悸氣短、失眠盜汗、咽干舌燥、頭暈乏力、大便干結)患者具有明顯的療效。同時，其對患者的不良反應少，值得在臨床推廣和應用[31]。在科技發展的時代，養心定悸膠囊對中醫藥的發展也具有一定的帶動作用，但未來仍需要更多的臨床研究及基礎研究，形成養心定悸膠囊的系統性評價，以便于臨床應用。