FKBP5基因在精神分裂癥中的研究進展

王 齊，馮磊光

(1.哈爾濱醫科大學,哈爾濱 150081； 2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院檢驗科，哈爾濱 150001)

精神分裂癥的發病機制至今尚未明確。近年來研究發現,很多基因的改變與精神分裂癥有關，如糖皮質激素受體(glucocorticoid receptor,GR)相關基因FK506結合蛋白5(FK506 binding protein 5，FKBP5)基因[1]、兒茶酚胺-O-甲基轉移酶基因[2]、腦源性神經營養因子[3]、RELN基因[4]等。FKBP5基因編碼的FK506蛋白廣泛存在于人體器官和組織中，如大腦、肝臟、肌肉以及胸腺等。人類FKBP5基因位于染色體6p21[5],是親免素蛋白家族成員之一,可調節機體的多種生物學過程，如類固醇激素受體活化，免疫調節，蛋白質合成、折疊和運輸，細胞生存等[6]。FKBP5由一個FK506結合域組成，N端附著一個具有催化活性的FK506結合蛋白樣域和一個四肽重復域，C端包含一個鈣調蛋白結合位點[7]。FK506結合域有兩種不同的功能，一方面可以起到免疫抑制的作用，另一方面可與熱激蛋白90等分子伴侶蛋白結合形成復合體，通過其異構酶活性發揮調節作用，參與GR復合物的形成和調控[8]，進而參與精神疾病的發生和發展。為便于研究者對FKBP5基因與精神分裂癥的關系進行更深入的探索，現就FKBP5基因的功能、基因多態性、基因表達水平及基因甲基化水平等在精神分裂癥中的研究進展進行綜述。

1 FKBP5基因在應激激素系統中的作用

下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸是機體兩大應激激素系統之一，參與調節機體的許多重要活動。當機體受到威脅時，應激系統就會被激活，刺激信號通過神經中樞傳導到下丘腦的室旁核中，下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放激素和精氨酸加壓素，觸發腦垂體前葉分泌促腎上腺皮質激素，從而引發腎上腺皮質合成和分泌以皮質醇為主要成分的糖皮質激素(glucocorticoids,GCs)，GCs作用于人體各個組織器官，從而及時對外界刺激作出反應。在刺激信號的作用下，促腎上腺皮質激素抑制促腎上腺皮質激素釋放激素的作用產生了負反饋，GCs通過負反饋作用于GR，減少促腎上腺皮質激素的釋放[9]。正是這一系列正、負反饋調節，保證了HPA軸在維持機體內環境穩態中的重要作用。

HPA軸是神經內分泌系統的重要組成部分，是調節應激反應的重要系統，被認為是很多精神疾病發病的共同通路。精神分裂癥及其他精神疾病患者表現為HPA軸失調癥，首次發病者HPA軸的活動水平增高。此外，抗精神病藥物對HPA軸的活動有影響[10]，且精神分裂癥患者腎上腺皮質激素的水平升高[11]。Pereira等[12]的研究表明，一些伴有GCs水平升高的其他疾病的患者通常有精神分裂癥癥狀或躁狂表現，這進一步支持HPA軸的功能與精神分裂癥有關。

在精神分裂癥患者的腦中，參與應激調節的關鍵區域如杏仁核、海馬體以及前額皮質等的體積縮小[13]。海馬體的體積與GCs的水平以及對刺激做出反應的靈敏性呈負相關[14]。精神分裂癥患者的GR功能減低[15]，這可能是由于GCs的負反饋通路受損，引發機體處于過度和長期的壓力狀態下，從而導致GR的敏感性降低[16]。FKBP5通過調控GR的活性實現對HPA軸的調節。GR是保守的核受體超家族中的一員，屬于核轉錄因子，其家族成員包括鹽皮質激素受體、雄激素受體、甲狀腺激素受體、維生素D受體等。當存在于細胞質中的GR與GCs結合并形成受體配體復合物時激活，進而轉移到細胞核中發揮作用。受體配體復合物作為轉錄因子與在基因轉錄中作為增強子或抑制因子[17]的細胞核中特定的DNA序列——GCs應答元件結合。因此，GCs可觸發外界壓力刺激引起的轉錄反應，導致基因表達的增加或減少。FKBP5能與GR結合，競爭性抑制GCs與GR的結合，導致無法形成受體配體復合物，從而抑制受體配體復合物轉移到細胞核，使其不能發揮轉錄因子的作用。因此，FKBP5對GR起負性調節作用。FKBP5基因中包含多個DNA增強子和GCs應答元件，當GR與它們結合時會迅速誘導FKBP5基因表達。因此，FKBP5形成了對GR激活調節的超短負反饋回路[8]。

2 FKBP5與精神分裂癥的關系

2.1 FKBP5基因多態性與精神分裂癥 基因型的改變可能會引起轉錄、翻譯等蛋白質合成過程的紊亂，從而引發相關分子通路及神經功能障礙。FKBP5基因中一些位點的基因多態性改變可能與精神分裂癥有關。Mihaljevic等[18]對52例精神分裂癥患者(患者組)、55例精神分裂癥患者的一級親屬(兄弟姐妹組)及51例健康人(對照組)外周血中FKBP5基因9個位點的基因型分布、等位基因以及單倍型頻率進行分析發現，患者組與對照組相比有2個位點(rs3800373位點的G等位基因和rs9296158位點的A等位基因)的基因頻率有明顯差異，兄弟姐妹組與對照組相比無明顯差異。遺傳和環境因素相互作用會導致基因型變異，患者的兄弟姐妹未發生明顯變化說明精神分裂癥的基因型變異可能主要受環境因素影響。具體來說，不良環境因素如兒童時期被忽視或遭受暴力虐待可能在FKBP5基因型的變異中起重要作用。Ajnakina等[19]對218例健康人和291例首發精神分裂癥患者進行研究發現，兩組研究對象FKBP5基因rs1360780位點的基因型分布和等位基因頻率有明顯差異。分層分析表明，早年有與父母分離經歷的受試者rs1360780位點的基因型分布與其他人有顯著差異[19]。同時，rs1360780位點的基因多態性改變與兒童期受虐待經歷可能對認知能力和注意力有重要影響。Green等[20]對444例精神分裂癥和444例健康人進行研究發現，在精神分裂癥中，與rs1360780位點的其他基因型相比，有受虐待經歷的CC基因型受試者注意力較差，TT基因型受試者的認知能力較差。由此可推斷rs1360780位點的不同基因型可能在機體各種精神神經功能如認知、情感、意志以及行為等的實現過程中發揮著不同的作用。

有學者對rs1360780位點基因型變異引發的精神疾病的分子機制進行了深入研究。Klengel等[21]的染色質構象捕獲實驗顯示，rs1360780的基因型變異促進了下游增強子與轉錄起始位點的相互作用，導致GR活化后FKBP5基因的信使RNA轉錄活動增強。這可能是由于基因多態性的改變導致TATA盒結合蛋白的結合功能增強，而TATA盒結合蛋白能夠促進增強子區域與RNA聚合酶Ⅱ結合[22]。rs1360780基因變異型會增強FKBP5對GR的抑制作用，從而導致精神疾病患者應激反應增強、HPA軸過度激活以及應對外界刺激時皮質醇開始發揮作用的反應時間延長[23-25]。這些研究在分子水平上支持了精神分裂癥的發生和發展與FKBP5基因rs1360780位點的多態性改變相關。

FKBP5基因多態性的改變與情緒處理、學習、記憶功能相關的大腦區域的功能和結構的改變有關[26-27]。Fani等[28]研究發現，因為海馬體功能的過度激活，有FKBP5基因型變異的受試者即風險等位基因攜帶者在應對環境帶來的壓力時表現得更為敏感。Holz等[29]認為，FKBP5風險等位基因攜帶者和兒童期遭受虐待者大腦杏仁核功能的激活程度增加。后扣帶是一種與海馬體相連的白質束，其促進了中樞和扣帶皮質間的交流。有研究表明，后扣帶結構連通性的差異可能取決于rs1360780位點的等位基因狀態[24]。大腦是支配人類精神活動的重要器官，海馬體和杏仁核功能的改變必然導致意識和行為發生變化，因此FKBP5基因的改變在一定程度上影響著腦部功能。

2.2 FKBP5基因表達與精神分裂癥 FKBP5表達的增加會減弱GR的功能，導致HPA軸的負反饋階段延遲，從而使皮質醇在機體遇到外界壓力刺激時做出反應的時間延長。Sinclair等[15]研究表明,精神分裂癥患者大腦前額葉皮質的FKBP5基因的表達水平增加，這種情況會破壞FKBP5基因對皮質醇的調節功能。Darby等[30]也發現，在精神分裂癥、雙相情感障礙者的大腦海馬體和眼窩前額皮質中，FKBP5基因的表達明顯增加。FKBP5基因表達的增加可能會促使GR誘導的FKBP5中GCs應答元件的DNA去甲基化增加，也會增加額外的表觀遺傳轉錄抑制，從而導致FKBP5的表達水平隨時間的推移進一步升高[20]。換個角度來說，由于遺傳和表觀遺傳學的疊加效應，在壓力刺激下FKBP5調控穩態的功能被破壞，這可能會導致情緒調節中相關神經回路的慢性改變，最終導致精神疾病的發生。

2.3 FKBP5基因甲基化水平與精神分裂癥 FKBP5基因的去甲基作用與精神分裂癥的發病有關[1]。在兒童時期有過長期受虐待的經歷會導致DNA甲基化發生改變，而這種表觀遺傳學特征上的改變也被認為是精神分裂癥發病的原因之一。Klengel等[1]對30例兒童期有過受虐待經歷的個體和46例兒童期無受虐待經歷的個體進行外周血基因組DNA甲基化分析，結果表明，兒童期受虐待組FKBP5基因啟動子區域和內含子的大部分區域甲基化的水平明顯降低。Tyrka等[31]對174個家庭的兒童進行了研究，其中69個家庭的兒童在過去的6個月中曾受到中度至重度的虐待，研究檢測了FKBP5 基因內含子7中兩個位點的甲基化水平，與沒有受虐待經歷的兒童相比，受虐待兒童兩個位點的甲基化水平明顯降低。由此可見，FKBP5基因的甲基化水平與兒童期受虐經歷有關，同時可以推斷FKBP5基因的去甲基化可能是兒童遭受不良環境因素的一種生物學效應機制。

Nadja等[32]對精神分裂癥患者及健康對照者進行研究發現，精神分裂癥患者早期的生活創傷多于健康對照者，rs1360780風險基因型T發生率更高。外界刺激會引起GR的激活，從而誘導包括FKBP5基因在內的GCs應答元件DNA甲基化水平的改變[33]。由此可推斷兒童期遭受過虐待的FKBP5風險等位基因攜帶者皮質醇會過度釋放，以致包括FKBP5基因在內的GCs應答元件表觀遺傳學改變，進而導致平衡FKBP5基因功能與GR活動這一超短負反饋回路的持續破壞。這必然會導致應激激素系統功能失調，最終增加精神疾病的發病風險。精神分裂癥患者每個CpG位點都有FKBP5甲基化水平降低的情況。Nadja等[32]發現，精神分裂癥患者中FKBP5的去甲基化伴隨著FKBP5蛋白表達水平的提高。具體來說，僅在風險等位基因攜帶者中FKBP5的CpG位點甲基化狀態的改變會伴隨蛋白表達水平的變化。這表明，FKBP5基因的甲基化水平與蛋白表達水平之間是基因型依賴性的。

Joshua等[34]研究闡釋了精神分裂癥患者rs1360780位點基因型和早期壓力生活經歷的交互作用對FKBP5基因內含子2甲基化水平的影響，結果表明，具有風險等位基因同時兒童期有受虐經歷的精神分裂癥患者FKBP5基因內含子2的甲基化水平明顯降低。通過以上研究可以推斷，兒童期的受虐經歷、FKBP5基因rs1360780位點的基因型變異、甲基化水平降低、基因表達水平的增加共同導致精神分裂癥的發生和發展。因而，一方面FKBP5可作為一種壓力緩解因子，調節不良生活事件對機體的負面影響；另一方面FKBP5也是精神疾病發生與發展的危險因素。

3 小 結

FKBP5基因對機體HPA軸功能的調節發揮著至關重要的作用，而且與精神疾病的發生發展息息相關。FKBP5基因中rs1360780位點的單核苷酸多態性的功能變體很可能與精神分裂癥的發病相關，并且與個體的注意力和認知能力有關。此外，FKBP5基因區域內可能還有其他位點的多態性與精神分裂癥相關。FKBP5基因表達水平增高、FKBP5基因中CpG島和部分內含子區域的甲基化水平降低以及兒童期有過受虐待經歷等都會增加精神分裂癥的發病風險。以上證據表明，FKBP5基因很可能是精神分裂癥的易感基因。未來需要在更大樣本量、不同膚色和不同民族的人群中進行全基因組檢測及基因多態性、基因表達和甲基化水平分析，探討機體與FKBP5基因有關因子的分子生物學機制，從而深入探索精神分裂癥的發病原因。