腦深部電刺激的醫學倫理問題：醫生和患者的關注

譚志剛 蔣宇鋼

腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是通過立體定向技術將刺激電極植入腦內特定核團，并同時在體表植入脈沖發生器(implantable pulse generator,IPG)以連接電極腦外端，發射可調節的電脈沖刺激神經核團，達到控制和改善癥狀的治療技術。DBS不會對腦組織造成永久損害，且可根據患者癥狀變化調節參數來控制癥狀，基本已經取代了核團毀損技術。該技術1987年首次用于特發性震顫的治療，取得鼓舞人心的效果，隨后逐步擴展到中晚期帕金森病、肌張力障礙等運動障礙性疾病的治療。我國北京天壇醫院王忠誠院士于1998年指導實施了國內首例DBS手術治療帕金森病[1]，經歷20多年發展，DBS在治療功能性神經外科疾病，尤其是運動障礙性疾病方面取得了較快發展。DBS治療中晚期帕金森病、肌張力障礙疾病、特發性震顫等疾病的療效獲得業內共識，中華醫學會神經外科分會及中國醫師協會神經外科分會分別就DBS治療肌張力障礙、帕金森及術后程控撰寫了中國專家共識。國內開展DBS手術的醫療機構從僅有少數幾個北上廣大的神經外科中心擴展到各大醫學院校附屬三甲醫院、省市三甲醫院，甚至部分縣級醫院也“磨拳擦掌”，已經開展或準備開展。DBS治療的疾病譜也有擴大的趨勢。DBS技術的推廣能使更多適合手術的患者獲益，但在其應用過程中也存在一些新的問題和亂象，有必要對臨床應用過程中出現的新老問題展開討論，尤其是部分涉及醫學倫理的問題，以進一步規范DBS的臨床應用和臨床研究，保護患者和醫務工作者的權益。

1 不可忽視手術的并發癥

相對于開顱手術而言，DBS手術屬于通常意義上的微創手術，隨著手術經驗的積累，手術的并發癥率處于較低水平。但微創不是無創，更不等同于無手術風險。并發癥包括三類：(1)手術操作相關并發癥：嚴重并發癥主要出現在顱內，包括顱內出血、腦梗塞、顱內積氣、癲癇、電極位置不佳等，這類并發癥一旦出現輕則影響手術效果，重則可能危及患者生命。Fenoy課題組[2]統計了728例接受DBS手術的患者資料，術后無癥狀腦實質出血的發生率為0.5%，無癥狀腦室內出血為0.3%，癥狀性腦實質出血和腦室內出血發生率為1.7%、0.4%，其中有1.7%的患者出現偏癱或意識障礙。(2)植入材料相關并發癥，包括裝置外露、顱內感染、導線斷裂、囊袋血腫、異物感等。這類并發癥過可以通過清創、抗感染治療、更換裝置等治愈，嚴重時也面臨被迫去除所有植入材料的可能。(3)神經刺激相關并發癥，包括感覺異常、異動癥、肌張力障礙、頭痛、胸悶、復視、抑郁躁狂等。多為非目標性刺激癥狀，主要原因是電極位置欠佳或靶點/參數選擇不合適，是發生率最高的并發癥類型。國內外有報道因刺激導致的暴躁傷人毀物的個例[3]。與刺激相關并發癥可以通過調整電極位置、變換刺激觸點、調整刺激參數等得到改善或消除。

2 充分關注手術的安全性

安全性和有效性是包括DBS手術在內的所有手術的基本要求之一。神經外科醫生不可選擇性關注和宣傳DBS的療效而忽視手術的安全性的挑戰。DBS手術的安全性源自對手術全程的管控：術前對患者的嚴格評估篩選、術中細致的操作、術后患者自身對設備的保護。

以DBS治療帕金森病為例，對有意向的患者首先應確定診斷，帕金森患者早期多對藥物反應好，故不建議過早(在“蜜月期”內)接受DBS，同樣太晚期患者生活自理能力差，并發癥多，手術的作用也大打折扣。患者關期(患者關期是指抗帕金森藥物藥效過去的時期，是一個比較通行的說法，相對應的是“開期”，指藥物起效的時期)處于Hoehn-Yahr 2.5期～4期是合適的手術時機，要求患者對多巴胺沖擊試驗改善率≥30%，同時需排除嚴重認知功能障礙，嚴重精神性疾病的不適宜手術情形[4]。DBS手術過程復雜，主要包括安裝定向框架、術中磁共振/CT定位、植入電極、術中測試、植入脈沖發生器、連接電極和脈沖發生器。步驟繁瑣，每一步還涉及許多細節和精細操作，只有經過專門學習和訓練的神經外科醫生才能勝任手術。DBS手術也是一個團隊工作，要求麻醉醫生、影像醫生、護理人員密切配合。圍手術期維持血壓穩定、使用可視化的核團定位方法、器械護士的密切配合是提高安全性的重要保證。手術順利的情況下，術后患者需注意保持設備的安全運行，注意及時給電池充電，遠離強磁場環境，DBS設備在強磁場環境下可能會突然關機，所以DBS術后患者在進出安檢門前、行磁共振檢查前應向工作人員說明情況，做好關機準備。Nutt等[5]曾報道1例接受DBS的帕金森患者，在未關機的情況下于口腔科接受脈沖射頻治療，導致中腦損傷而成為植物人。

3 嚴格掌握手術指征，慎重對待擴大治療范圍

經過20多年的發展，DBS技術已經成為治療中晚期帕金森病、肌張力障礙、特發性震顫等運動障礙性疾病的主要療法。臨床醫生和設備研發人員并不滿足于DBS在上述疾病治療上的良好治療效果，他們開始研究推動DBS能否在更多的疾病上發揮作用。相關研究表明，對于臨床上藥物治療效果欠佳的難治性癲癇、抑郁癥、老年癡呆等可能有潛在的治療效果。癲癇患者中約有20%～30%為藥物難治性癲癇[6]，對于這類如能找到明確的癲癇灶，首選手術切除癲癇灶治療，但對于癲癇灶不明確或癲癇處于發作的患者，治療比較棘手。研究表明，DBS可通過提供電刺激改變癲癇網絡的內在電生理特點，增加癲癇發作的閾值，產生抗癲癇作用[7]。Papze環路在癲癇的起源和傳播中發揮重要作用，DBS治療難治性癲癇的靶點多采用Papze環路中的丘腦前核[8]。Fridley等[9]發現以丘腦前核為靶點治療藥物難治性癲癇能顯著減少癲癇發作，隨訪2年以上，癲癇發作平均減少70.4%。阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)，又叫原發性老年癡呆，是一類以記憶力減退、認知和語言障礙為主要表現的神經退行性疾病，我國估計有500萬～600萬AD患者[10]，AD的治療手段有限，以藥物治療為主，但治療效果欠佳。研究者觀察到部分PD患者在接受DBS術后認知能力提高的現象，提出DBS治療AD的想法。DBS刺激穹隆、丘腦前核或內嗅區可使海馬發生增多。DBS治療AD主要的靶點是大腦穹隆和下丘腦。2010年，Laxton等[11]報道了6例應用DBS治療AD癥狀得到改善的患者病例。抑郁癥是常見的精神疾病，患病率高達15%～20%，約有30%為藥物難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)。DBS治療TRD的可能機制是DBS調節靶區細胞代謝功能，調節遞質代謝增加快感，對抗抑郁[12]。研究最多的靶點是胼 胝 體 扣 帶 回 (subcallosal cingulate gyrus，SCG)。Holtzheimer等[13]報道90例抑郁癥患者接受DBS-SCG術，分為刺激組和對照組，刺激組抑郁癥狀也明顯改善,但是術后6個月DBS刺激組和對照組無顯著差別。

DBS對上述三種疾病治療的研究處于不同幾段，有的已經比較成熟，國外已經批準其臨床應用，有的還處于探索階段。歐盟和加拿大分別于2010年和2012年批準DBS用于藥物難治性癲癇，美國食品藥品管理局也于2018年5月批準DBS用于部分發作的藥物難治性癲癇的輔助治療。約有8個DBS對于阿爾茲海默癥的有效性和安全性臨床試驗正在開展中。目前，DBS的臨床應用研究遠不止這三種疾病，還包括強迫癥、慢性頑固性疼痛、植物狀態等，但是也應當看到，DBS對運動障礙性疾病的治療機制尚不十分清楚，對這些新應用的疾病的治療機制更加不明了，要區分臨床研究和治療的目標，鼓勵創新的同時，加強基礎研究，進一步把DBS的作用機制研究清楚，充分了解DBS在新的疾病應用時可能產生的不良反應，審慎擴大DBS的治療范圍。

4 切實履行知情同意原則

醫生或者臨床研究者應該告訴患者手術操作過程、手術的必要性，手術風險等關鍵信息，征得患者或其代理人同意后方能實施手術。知情同意原則是臨床診療的基本原則之一，包括知情和同意兩方面內容。充分知情同意的前提是患者具有足夠的認知和行為能力以及臨床決策能力，但罹患帕金森、抑郁癥、AD等疾病的患者本身就是認知行為能力不完全或喪失的人，或者其知情同意權部分被其家屬剝奪，如何評估患者的行為能力可能是一個比手術更復雜的事情。

因此，臨床醫生在介紹這一新的療法時應如實介紹其療效，引導患者樹立合理的手術效果預期，不可在術前夸大手術效果或給予不切實際的承諾。臨床醫生也應在術前詳細向患者介紹手術過程和手術風險，告知術后安全使用DBS的注意事項。微創手術不等同于簡單手術，要嚴格準入機制，神經外科醫師開展DBS術前應經過嚴格的手術培訓和術后患者管理培訓。當然，隨著手術技術的發展和經驗的累積，目前總體手術風險是可控和可接受的。

根據這類患者的病情特點，制定相應的認知和決策能力評估表，如術前行簡易智能精神狀態檢查量表評估、蒙特利爾認知評估等。由無利益關系第三方客觀評價患者的認知和決策能力，并制定適合本單位的標準，如患者的認知和決策能力受限不足以履行充分知情同意權時，應與患者的監護人溝通，由監護人行駛知情同意權。上述程序及臨床研究應報倫理委員會審批。評估是一個比較復雜的問題，只能說目前可行的方法是根據一些認知量表、智力量表結合醫生和患者的交流后綜合評估。醫生會提供適合做或者不做的建議，但一般不會誘導患者去做，讓患者或者其家屬自己做決定。這個是基本原則。

DBS手術并不麻煩，只是步驟多些。目前基本在3小時～4小時可以完成，相比于某些顱底腫瘤手術， 這個時間算是一個中等大小神經外科手術的費時。DBS手術與其他有植入設備的手術的一個重要不同點是，DBS手術同時在顱內植入電極且在體表植入IPG，需啟動IPG并完成程序設置(即程控)設備才能發揮作用。程控是醫生根據患者臨床癥狀調節刺激參數和靶點，調整刺激模式以達到治療效果的過程。鑒于DBS設備的特殊性，我們必須意識到不相關人員惡意攻擊DBS設備獲取程控權限(非授權性程控)即所謂“brainjacking”的可能性。這種非授權性程控可以使針對某一特定患者的設備被劫持，也可以是非特異性的廣泛的侵入DBS設備[14]。設備劫持者可獲取患者的隱私病情信息，改變程控參數或者靶點，影響治療效果甚至導致患者的情緒和行為失控。目前，尚未見DBS設備被劫持的報道，但有其他設備被劫持的可行性報道，有研究者證實非授權性“劫持“植入式胰島素泵的可行性。在實驗室已經證實劫持這種智能設備是可行的[15]。因此應未雨綢繆。

沒有設備和技術安全就談不上治療的安全。與其他植入設備的靶器官不同，DBS的治療器官在腦。治療效果需要程控調節實現。設備的安全運行不僅關系到治療效果，還可能影響人的行為和情感。所以設備生產商應在提高設備性能時應對設備安全給予足夠重視，在研發時設置防止非授權性程控的保護措施。醫療器械審批機構在審核時用充分考慮到這一問題，以應對這一新技術可能面臨的信息安全風險。

5 結語

隨著DBS疾病治療譜的擴展，越來越多的患者將受益于這一技術。鑒于需要接受DBS患者的特殊性，在開展這一手術時需根據實際情況嚴格尊重患者的知情同意權，詳細告知患者手術的獲益和手術可能造成的并發癥以及手術存在的風險。臨床醫生在擴大DBS治療新的適應癥時，應持嚴謹審慎態度，需要在多中心大規模隨機對照試驗的基礎上，嚴格評估確認有效性和安全性的基礎上，擴展疾病治療譜。設備生產商應格外關注設備和信息的安全，在設備信息安全上設置保護屏障，相關行業協會和醫療器械審批機構應該制定相應產品標準，相關法律法規的制定也應提上議程。