干細胞臨床研究的倫理問題反思*

王佳一 李 穎 劉 晶

自1998年，“干細胞研究之父”詹姆斯·湯姆森成功分離出人類胚胎干細胞至今已超過20年。 這一里程碑事件標志著人們開始對干細胞產生科學和公眾的興趣，不僅因為干細胞的生物學特性，還因為它們潛在的醫學用途[1]。諾貝爾生理學或醫學獎獲得者托馬斯·C·蘇霍夫教授說，“我們可以把疾病進行控制，干細胞是一個非常好的治療方法”。

然而，國際干細胞研究協會注意到，全球不計其數的醫療機構推薦干細胞治療，多以賺錢為目的，缺乏透明度、監管及保護措施。近年來在中國，干細胞也常常被濫用于昂貴的美容和臨床醫療。機構逐利傾向明顯，干細胞制備質量存在嚴重隱患，缺乏有效倫理審查和知情同意等。由于干細胞治療的亂象，干細胞研發被原國家衛生和計劃生育委員會和國家藥品監督管理局緊急全面叫停。10項于2004年～2012年已被原國家藥品監督管理局受理的干細胞新藥注冊申請全部被清零，干細胞藥物研發回到起點。2015年8月，原國家衛生計生委和食品藥品監管總局聯合發布了《干細胞臨床研究管理方法(試行)》。2016年10月，原國家衛生計生委和食品藥品監管總局又聯合公布了30家全國首批通過備案的干細胞臨床研究機構。伴隨著干細胞臨床研究管理相關法規的出臺，干細胞研究項目才重新啟動。但因為亂象，中國干細胞藥物的研發進程被整整耽擱了3年。

因此，在干細胞臨床研究中必須堅持遵守正確的倫理規范，逐步加強干細胞臨床研究機構的監管制度，努力落實干細胞臨床研究機構的主要職責。確保以標準化的方式進行干細胞臨床研究，從而促進中國干細胞臨床研究的健康發展。本文旨在分析干細胞臨床研究的倫理現狀，并對干細胞臨床研究過程中存在的倫理問題進行反思，最終探討我國干細胞臨床研究的發展方向。

1 干細胞臨床研究的現狀

干細胞具有無限期甚至終身更新的能力。隨著技術的進步，干細胞可以在現代生物醫學技術的條件下培養成各種人體細胞、組織和器官，為未來疾病的治療帶來新的希望。但在研究過程中不斷觸及的倫理底線以及發生違反倫理原則的事件也值得我們深思。

1.1 干細胞臨床研究的應用前景

干細胞由于其多能性、體外擴增和可操作性在生命科學的各個領域中具有重要作用，包括細胞治療、藥物篩選和器官移植，因此對其研究有助于產生新的臨床干預方法，促進公共健康。干細胞在治療的過程中可以分化為機體所需要的多種細胞，從而達到替代受損組織、促進組織再生的目的，在神經系統疾病和心血管系統疾病等方面都取得了良好的效果[2-3]。

由于大多數疾病發生在細胞和亞細胞水平，因此可以通過干細胞構建疾病模型來進行藥物研發和篩選[4]。通過干細胞能夠無限增殖、被誘導分化的特點，可以在體外生成具有與人類器官相似結構與功能的類器官模型，同時還可以在離體的條件下模擬體內藥物治療的效果，減少藥物研發時所需要的動物數量，盡量減少使用動物作為研究模型的倫理紛爭，最大程度節約成本。例如，可以使用人多能誘導干細胞在離體情況下定向培養形成類器官，在體外特定條件下建立疾病模型，通過其對疾病的發生發展機制進行研究，為治療藥物的研發提供方向[5]。

在器官移植過程中，干細胞作為“種子細胞”，可以與生物材料相結合，通過組織工程構建技術在體外培養形成器官，為臨床移植提供材料[6]。隨著干細胞研究技術的進步，還可以通過基因編輯的技術將患者的體細胞重新誘導為干細胞，由于是自體來源的細胞，器官與宿主之間的免疫排斥反應會大大減小，從而提高器官移植的成功率。因此，干細胞技術在將來不僅可能會提供器官移植的來源，而且還可以提高移植的成功率，從而避免移植器官浪費。

1.2 干細胞臨床研究的倫理亂象

由于干細胞自身的特性，使其在臨床研究治療方面擁有較好的發展前景。但由于干細胞發展過快，導致許多人為了盡早成名，不顧觸犯倫理規則選擇鋌而走險。干細胞研究的路途長遠艱難，很多研究者未能認識到它的艱巨性，急功近利，最終走上了錯誤的道路。韓國首爾大學黃禹錫教授曾被譽為韓國“克隆之父”。兩篇發表于《科學》雜志的論文、在世界上率先用卵子成功培育出人類胚胎干細胞等成績，讓其在短短十幾個月里一度成為韓國民族英雄。但在2004年，有人曝出該團隊存在倫理問題，在獲取2 000多枚卵子過程中存在不端行為，并且論文有數據造假跡象。歷經兩年的調查后，發現在其兩篇論文中所有的圖像和數據都是偽造的，黃禹錫的神話就此破滅。研究的完整性固然重要，但若過分強調這一點，干細胞研究的倫理學就會因此而變得黯淡迷糊。

2014年1月，日本小保方晴子團隊宣稱使細胞接觸弱酸就可變為具有多能性的干細胞，比傳統多能誘導干細胞的制備方法更簡單有效，并在《自然》上連續發表了兩篇研究論文。但數周后，論文被指出存在圖像操縱和捏造問題。最終，經歷近一年的調查，日本理化研究所于12月份召開記者會，宣布相關實驗無法再現，并確認小保方晴子存在學術不端行為。任何倫理規范的執行都離不開行為者的德行，小保方晴子的失敗，很大程度上源于她德行的缺乏以及對名譽的渴望，最終踐踏了倫理規則。

當下國內干細胞的研究如火如荼，由于國外在此領域存在諸多研究限制，中國在這個領域已然進入到世界前列，但由此帶來的亂象也遭到國際學術界的批評。喧囂過后，我們要清醒地意識到干細胞研究中存在的諸多問題，以及可能引發的倫理危機。干細胞的研究固然重要，但在研究的同時，如何避免利益與名譽的干擾，堅守正確的倫理原則才是開展干細胞研究的先決條件。

2 干細胞臨床研究應遵循的倫理原則

干細胞臨床研究不僅需要優秀的科研水平及專業的醫學技能，還需要正確的倫理指導，倫理問題存在于干細胞從提取到臨床研究應用的方方面面。因此，在探討我國干細胞臨床研究面臨的倫理問題之前，首先應對國際干細胞臨床研究遵循的三條基本倫理原則進行了解。

2.1 尊重人格尊嚴原則

干細胞研究中涉及的人類尊嚴不僅適用于干細胞供應者，也適用于移植接受者。從事人體干細胞研究的機構應接受與道德相關的審查和監督。在一些被認為不可或缺的重要干細胞研究中，從胚胎中獲得多能干細胞是必需的途徑。由于用于研究的胚胎最終會被遺棄和犧牲，這種類型的研究引發了強烈的道德爭議和反對[7]。美國在1979 年的《貝爾蒙報告》中提出“尊重、公正、有利”的概念，確立了人體研究應遵循的基本倫理原則。之后人類胚胎干細胞研究倫理規范都以此作為基本框架。雖然胚胎不享有所有人的權利，但這并不意味著胚胎研究活動可以忽視他們的道德地位[8-9]。重視胚胎保護的一方主要是宗教界人士和宗教組織，這方面的爭議主要是對提取干細胞來源的胚胎所屬道德地位的判定[10]。

普遍認為，14天前的胚胎仍為既無知覺又無感覺的細胞團，尚不構成獨立的社會道德主體，不具有與人同等的價值，對其研究并不侵犯人的尊嚴，更不是什么“毀滅生命”。美國衛生、教育倫理咨詢委員會在1979年首次提出把14天胚胎視為人的下限。1990年，英國Warnock委員會將“14天”的規定納入到《人類生殖與胚胎學法》。隨后，多國監管機構承認并采用“14天原則”，并將其制定為國際準則。中國《人類胚胎干細胞研究倫理指導原則》和《人類胚胎干細胞研究的倫理準則(建議稿)》都遵照了“14天原則”來制定。雖然14天內的胚胎不具有人的屬性，其還應比普通物品得到更多的尊重。因此，在研究胚胎的過程中應該充分尊重胚胎的地位。在干細胞提取、操作和處理的各個階段，都應采取特殊措施來尊重生命及維護尊嚴。

提供胚胎的母親以及愿意捐獻自己的干細胞以促進醫學進步的人應該得到充分的尊重。從理論上講，女性決定捐獻自身流產的胎兒組織應該是結束懷孕后的一個獨立過程。同時，研究者也不可以提供任何經濟補償給捐獻者。確保干細胞供者和受者之間的自由和知情同意，以及進行精確的風險利益評估。

對于移植的接受者，我們也應該予以充分的尊重。尊重和保護目標受試者參與研究的自由并嚴格執行知情同意程序。防止使用欺詐、誘導、脅迫和其他不正當手段招募受試者，允許受試者在研究的任何階段取消參與研究的決定，并且不會受到不公平對待。嚴格確保在干細胞提取、移植等過程中的標準化，最大限度保證其移植的安全性和有效性，避免由于研究者的操作不當而為移植者帶來損失。并確保當受試者受到與研究直接相關的損傷時可以得到及時和免費的治療，并獲得適當的補償。

2.2 只限于治療性克隆的范圍

治療性克隆指將干細胞培養技術與克隆技術相結合，從而解決器官移植面臨的兩個主要問題，即獲得性免疫排斥和供體來源缺乏。同時還可以與基因治療結合，用于治療遺傳病。體內研究表明，細胞替代療法中的治療性克隆對于器官新生和帕金森病、杜氏肌營養不良和糖尿病的治療具有巨大的潛力[11]。干細胞也可以結合組織工程方法，將細胞重建為更復雜的組織和器官，如血管，腎臟，肝臟，甚至整個心臟。

生殖性克隆是指整個人的復制，即從克隆人中取出細胞后，將它們植入已除去自身遺傳物質的卵細胞中。通過誘導使處理后的卵細胞成功分化并在體外形成早期胚胎，然后將胚胎移植入母體的子宮中。克隆嬰兒的生理特征與遺傳物質來源供體相同。治療性克隆和生殖性克隆之間的最大區別是治療性克隆的胚胎不會轉移到子宮。相反，胚體可以在體外分離出胚胎干細胞，并使之誘導分化成所需的細胞類型、組織甚至器官以治療各種疾病。同時，治療性克隆不改變受試者的基因組結構，也不改變受試者的有性生殖模式。

我國在1997年就發表聲明反對生殖性克隆試驗，科技部、原衛生部也制定了相應的政策法規和倫理指南。人類克隆技術可能破壞基因的遺傳多樣性，并對現有生物的進化產生未知的影響。同時，由于克隆技術還處于起步階段，生殖性克隆本身存在很大的技術風險和安全隱患。克隆人類技術可能帶來許多顛覆性的道德挑戰，包括被克隆個體的傷害，并可能導致對克隆人的不尊重和不公平，還包括社會和家庭所受到的傷害[12]。 因此，在進行干細胞研究的同時應明確生殖性克隆和治療性克隆的區別，從而遵循治療性克隆的基本原則，堅決杜絕生殖性克隆。

2.3 倫理監管與醫學進步相協調原則

道德保護不是要阻礙和限制醫學的進步，而是要與醫學相互協調、共同發展。只有符合基本道德要求所帶來的科技進步，才能真正為人類帶來幸福。醫學進步本身沒有錯，關鍵在于活動背后的研究者應在倫理道德允許的范圍內進行科學研究。干細胞領域科學家應承擔理解并遵守相關國家主管部門制定的相關指南和法規的責任[13]。尊重并遵守國際公認的生命倫理學原則，遵循生命倫理中“不傷害”和“正義”的基本原則。從事干細胞研究活動的相關人員應具有正確的倫理意識，接受道德評估和法律監督，在道德保護與科學進步之間找到平衡，協調促進、共同進步。當整個人類的健康利益與個體利益發生沖突時，研究目的的重要性以及研究對象的風險和負擔應該被客觀公正地加以衡量，并努力尋求可以接受的中間模式。科技運用應符合倫理道德準則，符合法律規范，科學家肩負著對自然負責、對人類負責的社會責任。

許多干細胞研究的不良事件，都是由于缺乏有效的倫理監管。在巨大利益的驅使下，為了盡早投放市場，很多干細胞臨床試驗環節會縮水，從而帶來實質性的風險。因此，干細胞臨床研究必須嚴格遵守相應的倫理準則，加強研究環節的監管成為當下最為緊迫的工作。黃禹錫和小保方晴子的倫理事件給我們上了沉重的一課。雖然干細胞的前景良好，在干細胞臨床研究方面仍需要嚴格的質控管理，避免違反倫理原則的行為發生。《人類胚胎干細胞研究的倫理準則(建議稿)》第十九條規定：“要建立和健全生命倫理委員會的審查、監控和評估機制。”從事人體干細胞研究的相關機構應積極接受倫理審查和監督，以實現促進醫學知識和尊重人格之間的最佳平衡。只有在正確倫理監管下的醫學進步，才能最大限度地造福人類。

3 中國干細胞臨床研究面臨的主要倫理問題

由于《執業醫師法》允許醫院進行實驗性治療，而對干細胞臨床治療的應用和監管卻并無明確規定，這導致干細胞在中國臨床應用出現監管“真空”，使患者面臨巨大風險。2007年，原國家食品藥品監督管理局全面中止了對干細胞藥物的評審工作。2009年，原衛生部將干細胞技術歸為“三級醫療技術”，指其“涉及重大道德倫理問題，安全性和有效性仍需通過標準化臨床試驗研究來進一步驗證”并頒布指令要求，如果干細胞用于臨床治療，必須得到原衛生部的相應批準。2012年1月，原衛生部下令叫停所有未經批準與備案的干細胞臨床研究項目。到目前為止，中國的干細胞臨床研究幾乎已進入完全停止狀態。

2015年8月，原國家衛生計生委和食品藥品監管總局聯合發布了《干細胞臨床研究管理方法(試行)》，“要求臨床干細胞研究必須遵循科學、規范、公開、符合倫理、充分保護受試者權益的原則，并要求機構倫理委員會對干細胞臨床研究進行獨立的倫理審查”。有了嚴格的管理條例后，干細胞臨床研究終于可以依法、依規、依程序開展，但其仍然面臨著諸多倫理問題。

3.1 干細胞的來源

干細胞可以通過嬰兒的臍帶、臍帶血和成人組織(如骨髓)獲得，但最具爭議的干細胞來源仍然是胚胎干細胞。胚胎干細胞的主要來源包括：體外受精用于治療不孕癥后遺留的早期胚胎;通過體細胞核移植技術產生的早期胚胎和被選擇性中止發育的早期胚胎。這三種來源的胚胎干細胞都涉及一個敏感的問題：人類胚胎是否是生命且應該受到尊重。此外，不論哪一種來源的干細胞，在提取時一定要遵守相關技術要求和倫理法則，并在相關部門備案，在使用過程中以及使用后盡可能地妥善處理與保管遺留的胚胎。只有在通過倫理審查并在其監管下開展干細胞的臨床研究，才是探索利用干細胞治療某些慢性病和遺傳病的有效方法。

3.2 干細胞臨床研究中的有效性和安全性問題

干細胞臨床研究與藥物臨床試驗相似，雖然干細胞與傳統藥物具有不同的特征，但在臨床應用的過程中必須首先確保其治療的安全性。只有醫療機構對擬議的臨床研究設計的科學性已經進行了充分的專業評審，確認該研究設計在科學上的合理性，才能更好地研究其有效性和科學價值。干細胞的有效性與干細胞提取的質量和后期的臨床應用技術相關。干細胞的提取、制備、凍存與復蘇過程以及研究人員的操作技術均會對干細胞的質量造成影響[14]，因此對于技術等操作應該進行嚴格的管理。對干細胞操作過程中的細微差別，都可能會對細胞活性帶來顯著差異。因此，關于干細胞臨床試驗研究方案的制定也應嚴格遵守相應的操作準則和倫理規范，盡量讓擁有較多經驗的科研人員和臨床醫生來操作，從而保證試驗的有效進行，避免由于外界因素造成對干細胞的療效判斷偏差。

干細胞移植后的安全問題也需要重視[15]。對受試者自身的安全問題、健康狀況和權利效益的考慮必須重于對社會整體受益和科學知識獲得考慮，力求使受試者獲得最大程度益處并盡可能避免大于最低風險(常規醫療檢查風險)。干細胞移植后的腫瘤形成問題也是倫理學關注的重點，由于干細胞具有無限增殖的特性，移植后很有可能會形成腫瘤，從而造成不良后果[16]。 因此，從干細胞前期的提取、應用到后期的安全性和療效的評估等操作，一定要在相關部門嚴格的質量控制管理下進行。因此，《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》規定，在提交干細胞臨床試驗研究申請之前，必須將干細胞制劑的相關材料，供體和受試者的篩選標準和知情同意樣稿、臨床研究的安全性評估以及相應的治療措施、臨床試驗研究計劃、研究人員手冊、主要研究人員的簡歷等提交至相應的倫理委員會審查。對項目進行道德倫理審查，以確保供者和受試者的合法權益。

3.3 干細胞研究過程的利益沖突

干細胞技術研究具有巨大的商業機會和經濟效益，許多利益相關者，如研究人員、投資者和管理者，已經形成了尖銳的矛盾沖突[17]。當利益受到影響時，相關人員可能無法履行專業和人道主義義務。例如，為研究目的招募受試者，故意在知情同意書中告知該試驗為治療，把本該免費的試驗項目描述為對受試者的補償等，從而誤導招募者。受試者的招募應該是出于科學原因，受試人群應盡可能包括能夠反應出年齡、性別與民族多樣性的不同群體，以便研究成果能被普遍應用于所有相關人群。

《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》規定，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期干細胞的臨床研究現仍屬于人體試驗研究階段，不得向受試者收取任何費用。由于參與干細胞臨床試驗的研究人員對保護受試者負有主要責任，因此必須加強其道德素養，以確保臨床試驗工作開展的合理化及可持續性，幫助醫療科學更好地應用于臨床。

3.4 受試者的知情同意

知情同意的正確實行在干細胞臨床研究中占有重要地位[18]。保護并尊重預期受試者同意參加研究的自主決定權，同時嚴格執行知情同意程序，防止使用利誘、欺騙、脅迫(包括變相脅迫)等不正當手段招募受試者。雖然醫學研究的主要目的是產生新的知識和技術，但這個目標永遠不會超過個體研究對象的權益。科學的發展、社會的價值和利益不能以犧牲個體的健康為代價。只有將受試者的風險降到最低，在倫理原則上才是可接受的。

中國在《人類胚胎干細胞研究倫理指導原則》中指出，“研究人員應當在實驗前，用準確、清晰、通俗的語言向受試者如實告知實驗的預期目的和可能產生的后果和風險”。受試者必須充分理解自身在干細胞試驗中可能獲得的利益及面臨的風險，自由決定是否參加試驗，不接受任何強迫行為。受試者應明確，干細胞移植后其可能不能真正地退出研究，因為干細胞一旦植入，就沒辦法再取出。研究人員不應為了臨床試驗的開展而對受試者夸大療效和給予任何形式上的補償，應該在知情同意上對其進行詳細的說明，尊重移植者的知情同意權利。

4 結語

干細胞在臨床治療中的應用是當今世界前沿科學技術之一，與國家和民族的興衰有關。干細胞臨床研究必須嚴格遵守相應的倫理準則，加強研究環節的監管成為當下最為緊迫的工作。本文針對干細胞臨床研究的倫理現狀進行討論，并反思了干細胞臨床研究存在的倫理問題，從而為干細胞臨床研究的標準化提供方向。

同時，基于國際政治的復雜性，中國等發展中國家的干細胞臨床試驗研究很容易被一些發達國家干擾和壓制，這對全球醫學進步無益。此外，包括中國在內的當前全球醫學倫理體系主要由西方思想主導。因此，形成符合中國國情傳統文化和社會倫理的醫學研究倫理體系是未來中國干細胞臨床研究的重要內容。