免疫性血小板減少癥的中西醫結合治療現狀

王 蓉，秦 蘭

(1.新疆醫科大學，烏魯木齊 830000； 2．新疆醫科大學附屬中醫醫院血液科，烏魯木齊 830000)

免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)約占臨床出血性疾病的30%[1]。其可于任何年齡發病，成人發病率為(5～10)/10萬，且隨年齡的增長而升高，60歲以上人群的發病率為4.62/10萬，而60歲以下人群的發病率為1.96/10萬[2]。ITP的臨床表現以皮膚黏膜出血為主，嚴重者可有內臟出血，甚至顱內出血，出血死亡率高，相關并發癥多，嚴重影響ITP患者的生活質量及生命安全，同時給患者及社會帶來沉重的經濟負擔[3-4]。因此，研究ITP的治療方法及降低其復發率具有重要意義，如何將ITP患者的血小板提升至“安全范圍”以減少出血癥狀，提高患者的生活質量成為當前的研究熱點。相對單一現代醫學或傳統醫學，中西醫結合治療ITP優勢明顯，這一觀點得到廣大醫師的認可及支持。為進一步提高ITP的治愈率、降低復發率，在使用現代醫學及傳統醫學治療的過程中，兩者聯合使用的優勢愈加凸顯。現就ITP的中西醫結合治療現狀予以綜述，以更好地服務臨床。

1 中醫治療現狀

針對ITP的中醫治療方法主要包括以下幾種：①中藥辨證論治。中藥辨證論治是以祖國醫學為理論基礎的個體化施治，其可顯著提高患者的生活質量。根據中醫辨證，ITP可分為血熱妄行、陰虛火旺、氣不攝血、瘀血阻絡4種類型，分別予以犀角地黃湯、茜根散或玉女煎、歸脾湯、桃紅四物湯。近年來，許多醫家針對ITP的中藥辨證論治提出了新見解。劉鋒教授認為，ITP易遷延，病機易轉化；治療急性以清熱解毒、涼血止血為要，慢性則以溫陽補虛為主，活血祛瘀貫穿始終[5]。楊文華教授總結出經驗性方劑“涼血解毒湯”及“益氣攝血方”，它們在治療中可拮抗激素、減毒增效，臨床療效明確[6]。同時全日城等[7]證明，益氣通陽法通過降低自然殺傷T細胞、CD3DR+活化T細胞水平，提高CD4+/CD25、調節性T細胞和輔助性T細胞2水平，顯著改善免疫紊亂狀態，從而改善外周血小板水平。王祥麒教授認為，治療ITP當首選調理脾臟，同時將止血、調血、活血貫穿于疾病始終[8]。此外，李海霞等[9]提出，ITP以脾虛為本，濕邪為其病理因素，故治療上以健脾祛濕為主，能取得良好的臨床療效。可見，中藥辨證論治是因人而異的個體化治療，且在疾病的不同階段，所用方藥及治法均不同。②中成藥治療。近年來，由于中成藥具有療效確切、攜帶及服用方便的優勢，所以在ITP的治療過程中，其所占比例逐年升高。李軍體等[10]報道了1例ITP患者在口服人參歸脾丸后停用西藥治療，最終達到臨床治愈。楊繼翔[11]發現，升血小板膠囊可減少激素用量，降低復發率，減少激素不良反應。③其他中醫特色療法，包括鼻腔填塞療法、口腔含漱療法等，它們在止血方面療效確切。

2 現代醫學治療現狀

2.1單一治療 現代醫學單一治療ITP主要有一線治療及二線治療兩種方案。其中，一線治療方案包括激素及丙種球蛋白，二線治療方案多樣，但目前尚缺乏關于最佳二線治療方案的嚴格隨機對照臨床研究。

2.1.1腎上腺糖皮質激素(包括常規劑量潑尼松及大劑量地塞米松) 目前，腎上腺糖皮質激素仍是臨床治療ITP有效率最高的單一治療方案。其中，潑尼松的起始劑量為1 mg/(mg·d)，病情穩定后快速遞減至最小維持劑量(<15 mg/d)。但長時間使用潑尼松可誘發骨質疏松、高血壓、糖尿病、感染、消化道出血等藥物不良反應。同時，也可使用大劑量(40 mg/d)地塞米松治療ITP，連續使用4 d，無效可在半月后重復1個療程。雖然腎上腺糖皮質激素的有效率可達70%～80%，但在激素遞減過程中或停藥后ITP的復發率較高[12]。與常規劑量潑尼松相比，1個或兩個療程的大劑量地塞米松其初始反應率及完全反應率更高，且反應時間更短[13]。但遠期療效欠佳，復發率高，且僅有少部分患者可耐受多療程使用大劑量地塞米松治療。目前，對于大劑量地塞米松的使用療程尚無定論。在使用腎上腺糖皮質激素治療ITP的過程中，如何在停藥后降低復發率，提高患者對治療的耐受性是臨床面臨的巨大挑戰。

2.1.2人血丙種球蛋白 人血丙種球蛋白療效明確，起效速度快，一般在24 h內血小板數值即可升高，但其作用維持時間短，僅1個月左右血小板即回落至治療前水平。一項研究表明，靜脈注射人血丙種球蛋白-SN10%(一種新的10%人血丙種球蛋白制劑)治療ITP成人患者的有效率可達75.7%，且其反應率與患者疾病所處的階段及先前的治療方案無關，但其療效維持時間與其他劑量的人血丙種球蛋白相比無明顯優勢[14]。此外，大劑量丙種球蛋白價格昂貴，長期使用會給家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。

2.1.3脾切除 脾臟是人體重要的免疫器官，是自身抗體產生的主要部位，也是血小板破壞的重要場所。關于ITP的發病機制，至今尚未明確，但其與免疫失調密切相關已得到證實[15]。因此，在現有理論的基礎上，脾切除是最直接有效的治療方案。Togasaki等[16]研究發現，脾切除作為一種療效明確的治療方案，其有效率可達60%～80%。其中，年輕患者應用脾切除的有效率明顯高于老年患者，且隨著我國老年人口的進一步增長，可耐受脾切除人群的比率逐年下降[17-18]。雖然在臨床工作中，脾切除有效率高，但其療效維持時間卻不盡如人意，且脾切除后復發患者的治療尤為棘手，往往使用多種藥物聯合仍無法緩解。

2.1.4免疫抑制劑 隨著ITP與免疫失調相關的觀點被越來越多的人認可，免疫抑制劑的使用也越來越廣泛。目前，臨床常用于治療ITP的免疫抑制劑為麥考酚酸嗎乙酯、環孢素A、環磷酰胺、長春新堿、硫唑嘌呤等。長期使用免疫抑制劑的主要藥物相關不良反應包括骨髓抑制、肝損害、高血壓及繼發性腫瘤等，多數ITP患者通常因不能耐受藥物相關不良反應而停止用藥。因此在免疫抑制劑的使用過程中，如何避免其不良反應成為難點。而霉酚酸酯作為一種新型的免疫抑制劑，患者在接受其治療后很少發生嚴重的不良反應，這為接受免疫抑制劑治療的人群提供了一種更為理想的治療方案。因此，霉酚酸酯在臨床中逐漸取代了傳統免疫抑制劑[19]。

2.1.5促血小板生成藥物 近年來，ITP的發病機制被證明與血小板破壞增加和生成減少密切相關[17]。而促血小板生成藥物是目前治療手段中唯一能直接促進血小板生成的藥物。該類藥物包括重組人血小板生成素及血小板生成素受體激動劑。其中，血小板生成素受體激動劑包括羅米司亭及艾曲波帕。羅米司亭是原發性ITP患者的高效治療選擇，80%～90%的患者治療后血小板計數穩步增加；然而，在維持血小板計數升高時間的臨床實踐中，缺乏關于如何以及何時逐漸減少該藥的指南或建議[20]。文獻報道，艾曲波帕治療ITP的有效率可達81.8%(180/220)，且不良反應發生率較低[21]。Saleh等[22]研究發現，ITP患者在接受艾曲波帕治療3年后，其有效率可達88%(264/299)，且出血癥狀發生率從56%(167/299)下降至11%(33/299)，不良反應發生率僅為6%(18/299)。在不同類型的血小板生成素受體激動劑藥物使用過程中，Mingot-Castellano等[23]發現不同類型的血小板生成素受體激動劑在反應率、反應時間、反應穩定性、反應持續時間、安全性方面差異無統計學意義。Agnelli Giacchello等[24]研究發現，使用血小板生成素受體激動劑可以使脾切除長期安全的推遲，但仍需更多的數據來評估脾切除術前血小板生成素受體激動劑的影響。另外，Wong等[25]研究發現長期使用艾曲波帕可有效維持血小板計數為50×109/L或更高，并縮短大多數患者的出血時間。但羅米司亭與艾曲波帕價格昂貴，不適宜在基層醫院廣泛使用。臨床治療發現，艾曲波帕與羅米司亭在停藥后ITP的復發率高，而停藥后的后續治療方案仍在探索中。

2.1.6利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種較常使用的二線治療方案，其標準劑量(375 mg/周)在ITP中的總初始反應率為60%，隨訪2年后反應率為30%～40%，隨訪5年持續反應率僅為20%[26]。同時，有研究提出使用低劑量(100 mg/周或100 mg/m2)利妥昔單抗治療ITP，該研究共納入329例患者進行療效評估，最終得出反應率為63%，完全緩解率為44%，且不良反應發生率較低[27]。可見，低劑量利妥昔單抗與標準劑量利妥昔單抗的有效率相當，但遠期療效仍未達到理想范圍。

2.1.7達那唑 達那唑一直被認為是較為理想的二線治療方案，據報道該藥的短期反應率為57%～67%，長期反應率為40%[28]。女性患者隨著年齡的增加，其接受達那唑治療后的緩解率會不斷升高，這可能與ITP老年女性患者體內雌激素分泌減少及骨髓增生程度相對較低有關。在使用達那唑治療的過程中，還應考慮肝毒性、靜脈血栓形成的風險及警惕男性前列腺癌的發生。男性患者服用達那唑期間應監測前列腺特異性抗原。當前列腺特異性抗原水平升高時，應停止達那唑治療,并進一步行泌尿系統檢查，排除前列腺癌的可能。此外，fostamatinib的出現為ITP的治療帶來新進展。fostamatinib是一種口服給藥的小分子脾酪氨酸激酶抑制劑，其被批準用于治療對一線治療方案及其他二線治療方案反應不佳的ITP成人患者。在臨床試驗中，針對皮質類固醇、血小板生成素受體激動劑、利妥昔單抗和(或)脾切除治療無效或復發的患者，fostamatinib可提供持久而有效的治療效果。大多數對其有反應的患者，血小板計數可>50×109/L，治療效果維持時間可超過12個月。但也有不良反應，最常見的為腹瀉、高血壓、惡心、頭暈和丙氨酸轉氨酶上升，但大多數不良反應較輕，且可自動消失或在接受藥物治療后可以得到有效控制[29]。

2.2藥物聯合治療 ITP的治療多用單藥治療，但針對激素治療無效、激素治療后復發、難治性及慢性患者多采用藥物聯合使用。周海等[30]發現，對于激素治療無效或激素治療后復發的ITP患者，利妥昔單抗聯合重組人血小板生成素治療可提高其完全反應率，且起效時間較單藥治療明顯縮短。李燕等[31]發現，運用大劑量地塞米松聯合重組人血小板生成素治療初治重癥ITP患者3 d，血小板即可達到“安全范圍”，這大大降低了重癥患者的病死率。在重癥患者中，由于患者血小板數值過低且出血癥狀明顯，故輸注血小板往往不可避免，但曹靜等[32]發現，重組人白細胞介素-11聯合糖皮質激素治療ITP患者可縮短起效時間，避免因血小板數值過低而輸注血小板，減輕患者的經濟負擔。在使用藥物聯合治療的患者中，復發難治性ITP患者居多，且預后較差，療效欠佳，患者往往難以耐受藥物的不良反應。而韓曉丹等[33]發現，利用利妥昔單克隆抗體和地塞米松聯合環磷酰胺治療復發難治性ITP患者療效理想，且患者耐受性較好。但其在治療中發生感染的可能性較大，因此臨床使用前應慎重評估患者感染風險。周洪靜和郝云良研究[34]發現，大劑量地塞米松聯合重組人血小板生成素可迅速提升血小板數值，且可顯著減輕患者的經濟負擔。但關于停用重組人血小板生成素后的治療方案尚缺乏定論。魚強和劉岐煥研究[35]發現，小劑量利妥昔單抗輔助重組人血小板生成素聯合激素方案治療ITP效果優于重組人血小板生成素聯合地塞米松治療方案，且可顯著改善血紅蛋白、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間以及空腹血糖水平等指標，同時不良反應并未較單藥治療增加。這一發現為ITP合并貧血和(或)糖尿病患者的治療提供新個體化治療方案。季美華等[36]報道了1例小劑量利妥昔單抗聯合環孢霉素A搶救ITP并發蛛網膜下腔出血的成功案例，這為伴發致死性出血的ITP患者提供了一種新的有效搶救手段。但由于僅為個案，其療效證實及更廣泛的推廣應用仍需更多的臨床數據支持。

3 中西醫結合治療現狀

3.1中醫藥聯合一線治療方案 在ITP的治療中，激素及丙種球蛋白療效確切，但其不良反應不可忽視，而中醫藥聯合激素或丙種球蛋白可提高療效，拮抗其不良反應。①中醫藥聯合激素治療：激素治療為ITP的一線治療方案，其有效率高，但長期使用所帶來的不良反應的危害往往超過疾病本身的危害，因此如何控制激素治療所帶來的不良反應非常重要。鮑計章等[37]在采用生血靈聯合激素治療ITP時發現，其可有效升高血小板計數，減少出血癥狀，有效率為83.33%(25/30)，療效明顯優于單用糖皮質激素[50%(15/30)]，且不良反應發生率更低。這為臨床無法耐受激素治療的患者帶來希望。②中醫藥聯合人血丙種球蛋白治療：戴靜[38]發現，杞黃顆粒聯合丙種球蛋白治療兒童ITP有效率明顯高于單用丙種球蛋白，且可提升CD3、CD3+/CD4+數值，但兩者的不良反應發生率比較差異無統計學意義。因此在治療ITP患者的過程中，如何在保證療效的前提下最大限度地減輕治療所帶來的不良反應，從而提高患者對治療手段的耐受程度成為亟需解決的問題。而中醫藥聯合一線治療方案不僅可解決上述問題，且對患者治療的耐受性更好。

3.2中醫藥聯合二線治療方案 雖然在ITP的治療中，一線治療方案的地位仍難以撼動，但在治療過程中許多患者往往難以耐受或難以承擔治療費用。因此，二線治療方案為患者提供了更多選擇。但在使用二線治療方案時，多數藥物不良反應明顯，因此為這類人群制訂可耐受的治療方案顯得尤為重要。孫鳳等[39]發現，紫茜合劑治療慢性原發ITP可提升治療有效率，減少達那唑帶來的不良反應，同時延長達那唑的療效維持時間。謝英麗等[40]發現，臨床運用健脾益氣攝血方聯合重組人血小板生成素可顯著改善ITP患者的疲勞癥狀，且可延長血小板計數處于“安全范圍”的時間，加速血小板數值的提升速度。林建鋒等[41]發現，健脾益氣攝血方聯合嗎替麥考酚酯治療ITP不僅可提升有效率，還能改善血小板、血小板相關免疫球蛋白、網織血小板等指標。可見，中醫藥結合二線治療方案不僅可顯著提高有效率，還可減少不良反應，延長療效持續時間，降低復發率。

4 小 結

中醫藥治療ITP根據臨床辨證，主要以 “補益肝腎”“健脾養血”“益氣寧血”“活血止血”為法。在臨床中，使用中西醫結合治療可明顯改善患者的臨床癥狀，提高患者生存質量，減少西藥治療的不良反應，減輕患者家庭的經濟負擔、降低復發率和出血風險。但目前因缺乏大樣本臨床研究，其治療機制尚待進一步揭示。未來，關于中西醫結合治療ITP患者亟待解決的問題有：進一步深入研究現有療效可靠中藥復方治療ITP的可能機制，為臨床使用提供理論依據，以進一步提高患者現有生存質量及改善預后；采用現代科學技術，開展“病證結合”及“微觀辨證”的研究，以進一步提高中西結合療效；應用大數據方法建立ITP的中醫辨證論治體系規范，制訂近期、遠期客觀療效指標及精準中西醫結合治療方案。