癌癥的現狀與困境、希望與出路
——基于2017年、2018年全球癌癥發病與防控態勢分析*

賴少清

1 癌癥的現狀

癌癥已成為危害人類健康與生命的大敵，防控癌癥已上升為我國國家戰略。根據美國癌癥學會《臨床醫師癌癥雜志》發表的“2018年全球癌癥統計數據”，2018年全球癌癥新發病例1 810萬例，癌癥死亡病例960萬例。中國癌癥新發病例380.4萬例，占全球癌癥新發病例21.0%，癌癥死亡病例229.6萬例，占全球癌癥死亡23.9%。全球發病率前5位癌種依次為肺癌、乳腺癌、結直腸癌、前列腺癌和胃癌。全球死亡率前5位癌種依次為肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和乳腺癌。中國發病率前5位癌種依次為肺癌、胃癌、結直腸癌、肝癌和乳腺癌。中國死亡率前5位癌種依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌。中國30歲以上人群癌癥發病率快速上升，60歲以上人群發病人數最多[1]。

罹患癌癥的類型與社會經濟發展水平有重要關聯。在社會經濟水平發達地區人群肺癌、大腸癌、乳腺癌、前列腺癌發病率高，與高脂飲食和缺乏運動有關，這些癌種被稱為“富癌”。在社會經濟水平欠發達地區人群肝癌、胃癌、食管癌、宮頸癌發病率高，與感染因素有關，這些癌種被稱為“窮癌”。

當前全球癌癥發病情況是“富癌”發病率靠前，癌癥死亡情況“窮癌”中的胃癌、肝癌死亡率靠前。中國癌癥發病率和死亡率前5位的癌種是“窮癌”“富癌”混雜，中國癌癥狀況是“窮癌”未去“富癌”又至。

2 癌癥的困境

2.1 癌癥治療的困境——神藥不神，精準不準

美國2017年癌癥統計報告顯示，25年來美國癌癥總體死亡率下降25%。很多人認為美國癌癥死亡率下降得益于美國治癌新藥的開發、個體化、多學科協作在癌癥治療方面取得突破。其實，美國對癌癥的治療效果并不理想，其肺癌的5年生存率為18%，胰腺癌5年生存率為8%；肝癌、食管癌、喉癌、膀胱癌死亡率呈上升趨勢[2]。

癌癥治療已經進入精準靶向治療時代。理論上靶向治療具有精準制導的特點，能夠選擇性殺傷癌細胞，減少對正常組織的損傷。靶向藥一度給人們帶來戰勝癌癥的希望，被認為是神藥，但這些神藥也沒有那么神奇。其原因在于：(1)靶向藥物不能治療所有的癌癥，只能針對有靶點分子表達的腫瘤；(2)靶向藥不能徹底治愈癌癥，其效果是延長病人生存期；(3)靶向藥也有副作用，包括過敏反應、皮膚毒性、消化道毒性、心臟毒性、肺毒性等。說明靶向藥針對的靶點分子也可能在正常組織中表達，靶向藥不能精準地單獨選擇癌細胞。

美國免疫學家詹姆斯·艾莉森(James Allison)和日本免疫學家本庶佑(Tasuku Honjo)因癌癥免疫治療的理論獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。但是，免疫系統并不主動識別和殺滅腫瘤細胞，激活免疫系統殺滅癌細胞，過于活躍的免疫系統難免傷及正常組織發生自身免疫性疾病。

2.2 癌癥理論的困境——束縛癌癥問題研究的泥淖

生物醫學模式認為疾病是致病因素在體內形成病灶，從沒有臨床癥狀的小病灶逐漸發展成引起臨床癥狀和體征的大病灶。病灶的發展結局決定疾病的轉歸。基因突變理論認為癌細胞是癌癥的病因，癌細胞是基因突變積累的結果，細胞一旦變成癌細胞就永遠是癌細胞。癌細胞不受控制地生長，破壞正常組織消耗機體導致病人死亡。生物醫學模式和基因突變理論認為人類戰勝癌癥的根本出路在于找到有效殺滅癌細胞或者修復突變基因的方法。退而求其次，通過早診斷早治療將癌癥扼殺于搖籃中。

當前，人類疾病譜已從單一因素傳染性疾病轉變為多因素的身心性疾病。醫學模式也從生物醫學模式轉變為生物心理社會醫學模式。生物醫學模式在面對多因素身心性疾病的弊端已突顯。生物醫學模式猶如放大鏡看待問題，纖毫畢現卻目無全牛，對疾病的認識顧此失彼，從而陷入盲人摸象的窘境。基因突變理論與癌癥的事實存在很大出入。基因突變理論認為任何一個癌細胞都是致命的，而實際上許多人能帶瘤生存，絕大多數癌癥病人并非死于腫瘤本身，而是死于惡病質導致的機體衰竭。基因突變理論認為致癌物無孔不入導致基因突變，癌細胞是基因突變的結果，是機體變異體，細胞癌變需要發生一系列基因突變，細胞一旦成為癌細胞便永遠是癌細胞。但至今沒見過癌細胞最終能發育成什么樣的新物種，而且機體免疫系統并不主動識別并殺死癌細胞。相反，一些實驗證明癌細胞的基因能指導正常生物的發育，而且癌細胞可以分化成為正常的組織細胞。有些癌癥病人能不治而愈。一系列基因發生突變的概率很小，等同中大獎，但飲食不節制、缺乏鍛煉和心情壓抑的人很容易得癌癥，癌癥的發生率越來越高，而笑口常開、經常鍛煉的人卻能遠離癌癥。基因突變理論認為癌癥具有家族遺傳性，但人很少一生下來就得癌，30歲以上人群癌癥發病率逐漸上升，60歲以上癌癥患者最多[1]。只有活得足夠長才能得癌癥,有研究顯示人口平均年齡每增加1歲癌癥發病率上升11.44%。西班牙《阿貝賽報》網站2019年3月報道瑞士《腫瘤學年鑒》刊發的一項關于癌癥的研究，預測2019年歐盟將有140萬人死于癌癥，比2014年的135萬人增加約4.8%，這與歐洲人口老齡化相關[3-4]。歐洲是世界上人口壽命最長的國家集中的地區，在歐洲人口數量最多的六個國家里人口平均壽命為波蘭77.5歲、德國81.0歲、英國81.2歲、法國82.4歲、意大利82.7歲、西班牙82.8歲[5-6]。

可見，生物醫學模式的基因突變理論不能解釋癌癥的全部現象，不具備成為理論假說的條件。基因突變理論對癌癥認識處于感性認識階段，只反映癌癥的一些表面性的特點，不能反映癌癥疾病的全部、本質和內部聯系。

3 防控癌癥的希望

近25年來美國癌癥發病率和死亡率雙雙下降。美國死亡率下降的癌種有肺癌、支氣管癌、結直腸癌、女性乳腺癌和男性前列腺癌[2]。美國癌癥發病率和死亡率下降的真正原因得益于美國人生活習慣的改變和減少對癌癥的過度診斷。肺癌、大腸癌、前列腺癌和乳腺癌就是所謂的“富癌”，與營養過剩、高脂飲食、缺乏運動有關。美國總結的防癌經驗有禁煙、控制體重、少葷多素、多吃新鮮果蔬、少吃烹炸熟食、少吃糖、多喝白水、多運動、注意防曬、早期篩查、避免過度診斷。

20世紀90年代，美國曾大力推廣前列腺特異抗原(prostate specific antigen,PSA)篩查，從而查出大量前列腺癌，導致美國癌癥患者數量飆升。后發現，PSA篩查出的許多前列腺癌患者根本不需要治療，造成過度診斷和過度治療。2010年后醫生診斷前列腺癌更加謹慎，使前列腺癌發病率下降。

不健康生活方式會增加患癌風險。2019年3月瑞士《腫瘤學年鑒》刊發的癌癥研究分析了歐盟各成員國胃癌、腸癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等10種癌癥死亡率，指出胰腺癌是唯一沒有顯示出有利趨勢的癌癥。文章認為與吸煙有關，超過20%的歐洲成年人仍在吸煙，而美國則不到15%。此外，與超重和糖尿病有關。歐洲胰腺癌沒有顯示出有利趨勢與歐洲人不健康生活方式有關。超過半數的歐洲人超重，歐洲人是世界飲酒冠軍。現在已有研究證明胰腺癌與慢性胰腺炎和糖尿病有密切關系，高脂飲食、酗酒都是誘發胰腺炎的危險因素，酗酒加吸煙更增加胰腺癌的患病風險[7-10]。

美國的防癌經驗使我們看到人類防控癌癥的希望。

4 戰勝癌癥的出路

4.1 癌癥認識的理論突破

4.1.1 癌細胞的本質是組織干細胞增殖而分化受阻

生物體生長各種不同類型的腫瘤，但只有可再生組織能夠生長腫瘤，不可再生的組織不會生長腫瘤。腫瘤發生幾率與組織再生頻率有關，組織再生頻率高發生腫瘤的幾率也高。上皮組織再生活躍， 90%以上腫瘤發生在上皮組織。間葉組織只有在組織損傷時再生，10%以下惡性腫瘤發生在間葉組織。心肌組織和成熟的神經組織不能再生，所以不發生腫瘤。

癌細胞都是未分化成熟的細胞。細胞生物學證明細胞分化是單向過程，只能從未分化細胞分化為成熟細胞，不能從成熟細胞“去分化”變成未分化成熟的細胞。癌細胞只能起源于未分化成熟的幼稚細胞。

小鼠惡性畸胎瘤是一種高度惡性的腫瘤，而將小鼠的惡性畸胎瘤細胞植入正常小鼠的胚胎中，然后種植到母鼠子宮。這個胚胎并沒有發育成惡性畸胎瘤，而是發育成具有正常小鼠的遺傳信息和惡性畸胎瘤細胞遺傳信息嵌合型的正常小鼠。北美豹蛙的腎腺癌是由皰疹病毒引起的高度惡性的腫瘤。將癌細胞中的細胞核移植到激活然后去除細胞核的蛙卵內，蛙卵經過正常卵裂過程最后發育成一個正常蝌蚪。說明癌細胞可以分化成正常的組織細胞，癌細胞基因內包含細胞正常發育的全部遺傳信息。

人的神經母細胞瘤是起源于神經系統的高度惡性的腫瘤，在一些患者中這些神經母細胞瘤可分化成為成熟的正常神經節細胞而自愈。人類的許多腫瘤中都觀察到有自愈的現象[11]。

4.1.2 腫瘤發生的過程與條件

用Berenblun誘發小鼠皮膚癌實驗說明腫瘤發生過程與條件。苯并芘是一種化學致癌劑，具有致癌作用但不刺激細胞增殖。巴豆油是一種促癌劑，能刺激細胞增生但不具有致癌作用。Berenblun用苯并芘涂抹小鼠皮膚一年，僅3/102只小鼠發生皮膚癌。用苯并芘幾個月后，再用巴豆油涂抹皮膚，很快就誘發小鼠多種類型的皮膚癌(32/83)。單用巴豆油涂抹小鼠皮膚較少見到腫瘤發生。先用巴豆油再用苯并芘，其效果和單用巴豆油一樣，較少見到腫瘤發生。

基因突變理論的解釋，苯并芘作為致癌物使正常細胞基因突變變成癌細胞，但由于癌細胞數量少，不足以表現成腫瘤，涂抹巴豆油后，刺激癌細胞擴增則出現腫瘤。由此得出癌變二階段理論。

組織干細胞分化受阻理論認為促癌因素刺激細胞增殖，致癌因素阻礙細胞分化，增殖的細胞不能順利分化成熟，停滯在分化途中某些節點上，聚集形成不同程度的不典型增生和分化程度各異的腫瘤。

(1)單純用苯并芘：苯并芘能導致皮膚干細胞分化受阻，但不刺激細胞增殖。由于細胞增殖的數量少，發生皮膚癌幾率也小。(2)單純用巴豆油：巴豆油能促使細胞增殖，但不妨礙細胞分化。增殖的細胞能順利分化成熟，使組織增生但不發生腫瘤。(3)先用苯并芘后再用巴豆油：在苯并芘妨礙細胞分化基礎上，用巴豆油刺激細胞增殖，增殖的細胞不能順利分化成熟，則形成大量分化程度各異的腫瘤。(4) 先用巴豆油后再用苯并芘：已知巴豆油作用時間短，停用巴豆油后刺激細胞增殖效果消失。先用巴豆油刺激細胞增殖，再用苯并芘處理，其效果和單用苯并芘涂抹小鼠皮膚一樣，較少見到腫瘤發生。

這樣的解釋比基因突變理論解釋腫瘤發生過程更加符合Berenblun的實驗現象[9]。

4.1.3 強烈的應激負荷是癌癥的重要病因

生物心理社會醫學模式認為致病因素包括自然環境的理化因素、生物因素和人的精神情感因素。致病因素作為應激源導致機體自穩態失衡，表現出不適癥狀和體征。機體自穩態失衡的轉歸決定疾病的轉歸，病灶是機體對病因造成的損傷與機體對損傷修復的動態變化過程。

我國香山科學會議第422次學術討論會的主題是“應激與應激醫學：生物學基礎與疾病控制”。與會專家一致認為，目前生態環境不斷惡化、生活方式急劇變化、社會競爭壓力顯著增加，人類面臨著越來越復雜、越來越強烈的“應激負荷”。 長時程高強度的生理和心理應激負荷將導致機體應激反應能力耗竭，引起多種類型的應激性損傷，誘導和促進了神經精神疾病、心腦血管疾病、癌癥等多種人類重大致死性疾病的發生發展。

癌癥病人通常有厭食、乏力、消瘦的表現。亞健康時機體各系統的生理功能和代謝活力降低，適應力不同程度減退，患者往往感到周身疲乏無力，情緒低落頹喪，肌肉關節酸痛，消化功能減退等諸多不適。找不到生物醫學模式公認的患有某種疾病的器質性變化。亞健康實際上是應激性疾病。應激反應平復，神經、內分泌和免疫系統功能恢復正常，機體回歸健康狀態。亞健康進一步惡化發展成惡病質。持續強烈的應激反應可使機體神經內分泌免疫系統應激反應能力耗竭，內分泌機能衰竭發生惡病質，機體自穩態失衡生物信息紊亂，促進癌癥發生發展[12]。臨床上許多病人都是因為這些癥狀到醫院檢查發現癌癥的，即使當時沒有發現癌癥，有經驗的醫生也會讓其定期隨診，許多病人在隨診中會發現這樣那樣的腫瘤。

簡單地講，癌癥的形成條件猶如堵車：(1)車流量增多(組織干細胞增殖)；(2)道路坎坷不平(細胞分化過程不順利)；(3)交通信號混亂(機體生物信號紊亂)。

4.1.4 癌癥既是局部病變，又是全身性疾病

癌癥作為局部病變，促癌劑和致癌劑作用于某個局部組織，導致局部組織再生不良發生癌變。局部組織癌變發展緩慢通常不會直接威脅生命，局部治療能獲得很好的療效，很多人也能帶瘤生存。

癌癥作為全身性疾病，持續強烈的應激反應導致機體衰竭，內環境失衡生物信號紊亂，促進腫瘤發生與發展。全身性癌性疾病往往先出現臨床癥狀，然后發生腫瘤多原發和廣泛轉移，疾病進展快，許多病人一經發現就是癌癥晚期。清除腫瘤并不能阻止機體衰竭死亡的進程，達不到有效治療效果。相反，治療癌癥的毒副作用本身作為一種應激源，對于本已喪失應激反應能力的癌癥病人足以加速病人的死亡。

4.1.5 早診早治不能真正降低癌癥死亡率

生物醫學模式認為，疾病發展是由無癥狀的病灶逐步發展到引發臨床癥狀的病灶的過程,癌癥的發展過程是由無癥狀的小癌灶逐漸發展成引發臨床癥狀的大癌灶,認為通過篩查和早診斷早治療能提高癌癥治療效果。篩查和早診斷早治療不能真正意義上降低癌癥死亡率。篩查和早診斷早治療提高了早期癌癥的檢出率，但不能降低癌癥實際死亡率，只是在統計數字上降低了癌癥的整體死亡率。同時篩查和早診斷早治療需要大量的社會資源的投入并增加人們對癌癥的恐懼。

很多研究表明，局部組織癌變的實際發生率遠遠高于臨床發現率。篩查和早診斷早治療發現大量不需要治療的局部組織癌變，提高癌癥的檢出率。美國推廣PSA篩查查出大量并不需要治療的前列腺癌，直接導致20世紀90年代美國癌患飆升。臨床實踐也證實許多局部組織癌變發展很慢并不會導致病人死亡。檢出大量早期癌在統計數據上降低癌癥整體死亡率提高癌癥總體治療效果。2019年3月《腫瘤學年鑒》發表的歐洲癌癥研究可以佐證這一點。該研究指出，2019年歐盟各國除波蘭外乳腺癌的死亡率降低近9%。研究人員表示，乳腺癌死亡率降低得益于國家篩查計劃、早診斷早治療以及疾病治療的改進。但歐洲乳腺癌治療的改進并沒有實質性降低乳腺癌的實際死亡率，如文章中指出歐洲乳腺癌的實際死亡人數仍在繼續增加，2019年預計將從2014年的9.2萬死亡人數增加至9.28萬人。只有歐洲國家對50歲～69歲女性的篩查和早診斷早治療起到了降低乳腺癌死亡率的很好的效果。這個很好的效果就是通過發現了大量早期癌稀釋了癌癥臨床死亡率獲得的[13-14]。

從早期癌發展到晚期癌直至病人死亡需要多長時間，缺乏循證醫學的證據。如果這個時間短如1年～2年，早診斷早治療就有意義。如果這個時間很長需要5年～10年，那么早診斷早治療5年生存率達到95%以上也毫無意義。現在只是籠統地認為一旦發現癌，預后都很差，把早期癌治療效果好歸功于治療技術的進步。很多研究表明，癌癥的實際發生率遠遠高于臨床發病率，臨床實踐也證實有些局部組織癌變發展很慢并不會導致病人死亡。美國人倡導癌癥早期篩查，但也意識到避免過度診斷的意義，開始謹慎診斷前列腺癌，并主張將早期甲狀腺癌歸類為良性腫瘤。

4.2 癌癥防治的方法突破

防治癌癥如同治理交通擁堵：(1)遠離致癌物質，保證細胞分化通路通暢。現在已知的致癌因素包括物理因素(如紫外線、電離輻射、致癌異物)，化學因素(如亞硝胺類、苯并芘類物質)，生物致癌因素(如病毒、真菌毒素)。(2)減少刺激細胞增殖的因素，避免細胞頻繁增殖。刺激細胞增殖的因素包括熱燙傷、慢性機械性損傷、慢性生物性損傷和激素等。(3)保持樂觀心態、控制體重、經常運動、防治亞健康，保證機體生物信號功能正常，預防癌癥發生。(4)糾正惡病質，恢復病人體質，提高病人生命質量延長生存期，恢復機體內環境，為腫瘤細胞再分化創造條件，促進癌癥康復。治療亞健康和惡病質類疾病，我國中醫藥對此可大有作為。