尿源性膿毒血癥的治療進展

李同海，張白羽，郭彩芬，李顯永，崔慶鵬

(昆明醫科大學第一附屬醫院泌尿外一科，昆明650032)

膿毒血癥是宿主對感染反應失調引起的危及生命的器官功能障礙綜合征[1]，每年約有數百萬人受到膿毒血癥威脅，總體病死率高達約25%[2]，預后差，經濟負擔重，必須引起高度關注和重視[3]。尿源性膿毒血癥是由泌尿生殖道感染引起，約占膿毒血癥的9%[4]。其主要是因為泌尿系梗阻所致，尿源性膿毒血癥的主要致病菌為革蘭陰性菌，常見大腸埃希菌約占60%[5-6]，其次為腸球菌[7]，致病性大腸埃希菌使患者更容易真菌感染[8]。膿毒血癥的致病因子主要來自革蘭陰性菌細胞壁表面的脂多糖，脂多糖是革蘭陰性菌細胞壁上的主要成分，脂多糖通過激活細胞內的轉錄核因子，導致宿主細胞因子失控性表達，產生一氧化氮、前列腺素、白三烯等過量的炎癥因子，造成系統性炎癥反應，發熱、白細胞反應，Shwartzman現象及彌散性血管內凝血等,最終造成多器官功能損傷，甚至死亡[9]。有相關研究證明小鼠敲除體內脂多糖受體-髓樣分化蛋白2-Toll樣受體4通路基因能對抗脂多糖的傷害[10]。隨著醫學技術的不斷發展，近年來尿源性膿毒血癥的病死率有所下降，但仍是泌尿外科臨床急癥，其早期癥狀不典型，起病急，進展極快，而且目前沒有特異性的治療方法，一直以來都嚴重危害患者的生命健康[11]。因此，對尿膿毒血癥患者應提高警惕，早發現、早診斷、早治療。目前針對尿源性膿毒血癥的治療方法主要有病因治療、抗菌治療、支持療法(穩定和維持循環)、激素治療及相關輔助治療[12]。現就尿源性膿毒血癥治療的研究進展進行綜述。

1 病因治療

尿源性膿毒血癥主要是由于泌尿系感染細菌、毒素等進入血液循環所致，泌尿系梗阻是重要的病理解剖誘因，泌尿系統生殖系統類似管狀形態，尿路行程中結石、腫瘤、炎癥或畸形等極易造成上尿路梗阻，感染概率增加的同時也使局部壓力升高。其中約80%由梗阻性尿路疾病所致[13]。其次為老年女性或伴有糖尿病等自身免疫力低下患者[8]。因此，及時有效地解除梗阻對治療至關重要。當出現腎臟積膿，及時有效地進行腎穿刺造瘺或輸尿管導管植入充分引流是減除梗阻的有效方法，但逆行腎穿刺造瘺或輸尿管導管植入術也會增加患者菌血癥的發生率，應引起注意[14]。由于下尿路病變引起的殘余尿多或尿潴留，需留置導尿管解除梗阻，必要時應行恥骨上膀胱穿刺造瘺降低膀胱內壓力[15]。尿源性膿毒血癥也常見于各類泌尿外科手術，如泌尿生殖道腔內手術，經皮腎鏡碎石取石置管術、輸尿管鏡碎石置管術或經直腸前列腺活檢術、膀胱全切術后等[4]。因此，術中控制手術時間，降低局部壓力，必要時分期治療、多通道手術、多鏡聯合使用甚至開放手術也是較好的選擇。除梗阻性疾病，其他泌尿生殖器官的嚴重感染也需要及時處理，防止尿源性膿毒血癥的發生。

急性前列腺炎和前列腺膿腫50%～80%是由大腸埃希菌感染所致，19%為革蘭陽性菌，17%為厭氧菌感染[16]，故在行經直腸前列腺穿刺活檢術前，充分的腸道準備及預防性抗生素使用很有必要，已發生前列腺膿腫患者應行前列腺膿腫穿刺或切開引流[17]。陰莖海綿體炎病因不明，可能是由于經尿道留置導尿管、陰莖手術、盆腔手術或創傷引起的陰莖白膜和勃起組織之間的血管周圍炎癥[18]，病原菌可能是皮膚菌群或大腸埃希菌感染，治療以使用廣譜抗生素和充分清創為主[19]，以減少感染擴散至周圍組織。Fournier壞疽是會陰和生殖器筋膜的快速進行性壞死性感染，可導致皮下小血管血栓形成和皮膚快速壞死，通常同時感染多種微生物，進展迅速，預后不佳，病死率高。對于確診Fournier壞疽的患者應該及早外科清創切除壞死組織和使用大劑量的抗菌藥物，同時高壓氧艙治療，殺滅和阻止厭氧菌的生長[20]。

2 抗菌藥物治療

膿毒血癥的本質是機體對外來或內在病原微生物侵入的一種全身性過度激烈的炎癥反應，因此抗感染治療仍是治療的基礎，抗菌藥物的選擇尤為重要，選擇不恰當的抗生素可能導致尿膿毒血癥治療失敗[12]。確診膿毒血癥后，應立即啟動(1 h內)抗菌藥物的治療，及時早期的選擇抗菌藥物有利于早期清除體內病原體，有研究證明，對于膿毒癥患者平均每晚治療1 h，患者病死率增加8%[2]。抗菌藥物治療前應進行血培養(需氧和厭氧)、尿培養或分泌物培養，初始抗菌藥物治療盡可能覆蓋范圍廣、不良反應少，毒性小，耐藥率低，容易代謝的抗菌藥物[21]。初始劑量應足量、足療程，必要時應聯合用藥。48～72 h后根據培養結果和感染指標檢查結果及時調整，預防耐藥性產生及二重感染[22]。肝腎功能不全的患者應注意藥物種類、劑量和療程，應每天評估抗菌藥物的療效并及時調整用藥方案[2]。降鈣素原可用評估患者抗感染的治療效果，指導患者抗菌藥物的降級使用和治療周期[23-24]。

3 支持治療(穩定和維持血流動力學)

膿毒血癥進展迅速，重要器官及局部組織灌注不足是重要的病理因素，早期的液體復蘇能及時補充患者有效循環血量，顯著改善患者預后[25]，確診膿毒血癥后應在3 h內進行充分液體復蘇，第1小時內至少輸注30 mL/kg晶體液，以平衡鹽溶液為主[26]。當充分液體復蘇不能維持患者血壓或平均動脈壓低于65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)時，應使用血管活性藥物維持血壓，首選去甲腎上腺素0.1～0.2 μg/(kg·min)微量泵泵入[2]，去甲腎上腺素是強烈的α受體激動藥，通過α受體的激動作用可引起小動脈和小靜脈血管收縮，皮膚黏膜血管收縮最明顯，可在迅速升高血壓的同時避免快速心律失常。被動式地抬高患肢可增加患者的回心血量，從而增加心排血量[27]，維持中心靜脈壓在8～12 mmHg[28]。血紅蛋白維持在70 g/L以上，過低易引起全身組織液外滲，全身水腫，有效血容量減少[6]。最終的補液方案應動態監測患者臨床檢測指標，如心率、脈搏、血壓、呼吸、血乳酸、動脈血氧飽和度及其他可行的檢測指標,及時調整[29]。乳酸值是反映局部組織灌注的重要指標，早期監測動脈血乳酸值的變化能提早指導后續治療及預測患者預后[11]。輸注血漿和懸浮紅細胞，既可擴容又可有效降低血乳酸，改善局部微循環[30]。

4 糖皮質激素的應用

充分液體復蘇及血管活性藥物使用后平均動脈壓仍低于65 mmHg時，可加用氫化可的松200 mg/d靜脈滴注[15,19]。糖皮質激素類藥物具有抗炎、抑制免疫、抗病毒、抗休克等作用，故在感染性休克患者中應用該藥能擴張患者痙攣收縮的血管和興奮心臟，加強心臟收縮力，抑制某些炎癥因子的產生，減輕全身炎癥反應綜合征及組織損傷，使微循環血流動力學恢復正常，改善休克狀態，穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成，提高機體對細菌內毒素的耐受力。

依托咪酯能抑制患者下丘腦垂體腎上腺軸，使患者體內糖皮質激素減少，增加膿毒血癥患者的病死率[31]，故在腎上腺功能減低或使用依托咪酯膿毒性休克的患者中應提前使用類固醇激素，以補充體內糖皮質激素。一項大型多中心隨機對照試驗證明氫化可的松與安慰劑預防的膿毒血癥患者中，膿毒血癥性休克的發生率并沒有降低[32]。有相關研究報道，氫化可的松與氟氫化可的松聯合使用對感染性休克患者的生存有益[33]。由于激素類藥物本身具有明顯的免疫抑制作用，使用糖皮質激素的患者也易發生高血糖和高血鈉等并發癥[34]，其相關的應用、時機、劑量、療程等問題目前還存在一定的爭議[29]。

5 免疫治療

膿毒血癥可引發多種復雜的免疫炎癥反應，促炎和抗炎機制同時存在。目前的研究表明，微RNA失調與臨床表現和炎癥相關，因此仍是抗敗血癥的潛在治療靶點[35]。檢測免疫系統的改變，如白細胞介素-7、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子和程序性細胞死亡蛋白1有助于臨床醫師及早對膿毒血癥患者采取治療措施[36]。程序性細胞死亡蛋白1是一個免疫細胞抑制性共刺激分子，程序性細胞死亡配體在膿毒癥免疫機制中起重要的調節作用。程序性細胞死亡蛋白1與其編程的程序性細胞死亡配體1結合能抑制免疫細胞增殖、活化的信號，程序性細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡配體1通路在啟動和促進免疫抑制中發揮重要作用的證據豐富，因此，阻斷程序性細胞死亡蛋白1/程序性細胞死亡配體1通路有望成為膿毒癥免疫治療的新靶點[37-38]。粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子是一種細胞因子，能刺激干細胞產生中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞[39]，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯合其他免疫調節劑可能對膿毒癥期間的感染根除和膿毒癥后的長期生存有價值[40]。

6 其他治療

膿毒血癥的血糖目標值應控制在6～10 μmol/L，較大的血糖波動可增加膿毒血癥患者的病死率，每隔1～2 h測定患者血糖，最好采用動脈血檢測血糖，避免使用末梢血測血糖[19]。Karnad等[41]研究發現，聯合應用烏司他丁和α1胸腺肽能改善微循環，保護溶酶體膜，減輕機體過度炎癥反應，改善免疫功能抑制，對減輕膿毒血癥休克患者炎癥反應有益。血紅蛋白臨界值為70～90 g/L時，患者90 d內的病死率沒有明顯差別，輸注血紅蛋白能改善組織攜氧功能，減輕患者水腫，減少低蛋白引起的相關并發癥[42]。貧血及嚴重細菌感染所致的彌散性血管內凝血和脂多糖對骨髓巨核細胞的毒性作用均可使患者血小板減少，對于膿毒血癥患者監測血小板及凝血功能變化十分重要。雖然人類重組活化蛋白C能夠阻斷凝血酶的產生,繼而阻止血小板活化,同時還能阻止炎癥反應因子的激活，防止炎癥反應的進一步發生，但隨機對照試驗分析表明，在重癥患者的敗血癥患者中使用人類重組活化蛋白C并沒有顯著地提高生存率[43]。尿源性膿毒血癥患者及時糾正酸堿電解質紊亂、保護胃黏膜等治療也尤為重要[1]。若通過鼻導管吸氧或面罩吸氧無法糾正低氧血癥或出現肺水腫者,可給予插管呼吸機輔助治療[44],動脈血氧飽和度維持在0.93以上[19]。維生素C是體內高效的抗氧化劑，具備抗氧化，抗自由基、維持免疫作用，相關研究發現，膿毒血癥患者血清中維生素C的含量較低[45]，早期靜脈補充維生素C可抑制氧化應激、調節細胞內信號通路和維持一氧化氮水平，改善患者微血管功能，降低血液中損傷因子的含量。在膿毒血癥模型中，單獨靜脈滴注維生素C可減少器官損傷，但能否降低住院患者病死率目前有待研究，氫化可的松、維生素C、硫胺素的聯合使用，能逆轉膿毒血癥所致的器官功能障礙，這種經濟價廉的藥物組合有可能降低膿毒血癥患者的病死率[46]。早在20世紀80年代就有學者提出假設，通過阻斷某種炎癥反應因子來降低膿毒癥患者病死率，但相關臨床試驗證明使用腫瘤壞死因子抗體并沒有降低膿毒血癥患者的病死率，不能改善患者預后[47]。早有相關研究證實使用CytoSorb透析器(Cytosorbent公司出的一個吸附柱)可降低動物膿毒血癥模型中致病關鍵因子含量，從而提高動物的存活率[48]。近年來，也有相關學者報道采用CytoSorb透析器治療尿源性膿毒血癥可改善尿源性膿毒血癥患者器官衰竭成功的案例，但目前缺乏可靠的臨床數據支持，僅依據個案報道難以對該治療方法的療效做出有效判斷[49]。血液凈化治療清除相關致病因子有望成為降低尿源性膿毒血癥病死率的方法之一。

7 小 結

尿源性膿毒血癥為泌尿外科導致死亡最常見的原因之一，由于疾病進展極快，應早發現、早診斷，及時治療。對于免疫力低下伴有泌尿系梗阻或反復感染的患者應該高度警惕尿源性膿毒血癥的發生，早期防治結石、腫瘤及泌尿系狹窄等梗阻性疾病，通暢引流及預防泌尿系感染，對降低膿毒血癥的發生率有較為明顯的作用。泌尿外科相關微創手術患者術前準備應充分，選擇合理的手術時機，術中應控制手術時間，降低局部壓力，必要時分期治療,多通道手術,多鏡聯合使用甚至開放手術也是較好的選擇，強化術后管理，醫院人員應加強對高危患者術后監測，出現尿源性膿毒血癥先兆，立即做出相應處理。目前，及時合理的抗感染治療，及早充分的液體復蘇仍是提高尿源性膿毒血癥患者生存率的重要方法。注重多學科協同治療，為危重患者提供更為全面的治療方案，開發新型針對性藥物、血液凈化治療、免疫治療、靶向藥物治療等可能是未來的研究方向。