糖尿病黃斑水腫發病機制和治療進展

趙 洋，石 巖

(1.沈陽市第四人民醫院眼科，沈陽110036； 2.遼寧中醫藥大學中醫內科，沈陽110035)

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病最嚴重和最常見的微血管并發癥之一。約60%的2型糖尿病患者和幾乎全部的1型糖尿病患者存在不同程度的DR[1-2]。當前世界范圍內DR患者有9 260萬，其中1 720萬患有增殖性DR(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，2 060萬患有糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)，2 840萬人的視力受到嚴重威脅[3]。DR分為非增殖性視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)和PDR。NPDR和PDR均可有DME 的表現，但在PDR患者中更常見，這也是DR患者視力受損的重要原因之一[4]。有文獻報道，經歷10年病程，1型DR和2型DR患者DME的患病率分別為11%和14%[5-6]。DME是一種與視力密切相關的臨床體征，光學相干斷層掃描顯示，黃斑區視網膜下積液導致視網膜增厚；熒光素鈉造影顯示，黃斑中心區視網膜血管滲漏。視網膜結構的改變并非是DME引起視覺損害的唯一原因，目前認為DME是多種因素參與的復雜的病理生理過程。DME后神經元傳輸所需的適當離子環境變化，神經遞質的興奮性毒性，持續高血糖狀態下視網膜缺氧產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白細胞介素(interleukin，IL)-6等多種細胞炎性因子，連接蛋白改變導致血-視網膜屏障(blood retinal barrier，BRB)破壞，糖基化終末產物堆積，血管通透性增加，引起視網膜內核層與外叢狀層積液，使黃斑區視網膜增厚，引起DME，導致中心視力下降。探尋DR的發病機制，減少PDR的發生，尋找治療DME的有效方法，改善視力刻不容緩。現就DME的發病機制和治療進展進行綜述。

1 DME的發病因素和可能機制

1.1視網膜屏障

1.1.1BRB 視網膜內層從中央視網膜動脈分支接受血供，最終在神經節細胞層與兩側形成毛細血管叢的內核層穿過內層視網膜[7]。血液經中央視網膜靜脈離開視網膜和視盤。視網膜需要“高度監管的屏障”以確保血液在視網膜內正常流動，從而保證神經元和細胞的功能和作用。視網膜具有免疫特性[8]，BRB描述了視網膜脈管系統的獨特構成和視網膜色素細胞層(retinal pigment cell layer，RPE)，調控視網膜血流的流量和成分，并賦予免疫“特權”。BRB由視網膜血管內皮細胞緊密連接而成，限制細胞外血液流量，具有有限的囊泡和窗孔，減少了跨細胞通透性[9]。與腦組織相似，這些專門的內皮細胞需要與神經膠質細胞和周細胞相互作用，形成復合體，稱為“神經血管元”。膠質細胞和周細胞為內皮細胞提供支持和保護，一旦缺失，將導致內皮細胞通透性增加[10]，中斷正常周細胞和膠質細胞與內皮細胞的相互作用可導致屏障功能喪失[9,11-12]。BRB結構完整是維持視網膜正常功能最基本的要素，各種原因導致的屏障功能障礙使血漿內的蛋白、水分以及一些大分子物質進入視網膜實質層，導致視網膜細胞外間隙顯著擴張，在黃斑區主要表現為視網膜內核層與外叢狀層層間積液以及視網膜增厚，導致黃斑水腫發生[13]。

1.1.2視網膜色素上皮屏障 視網膜具有較高的代謝活性，含有視錐細胞和視桿細胞的外核層的代謝活性最高[14]。與視網膜內層不同，感光細胞所在的視網膜外層處于無血管環境中，代謝活動靠附近脈絡膜系統RPE血液的擴散。RPE之間的緊密連接具有極好的“屏障”功能，維持敏感的視網膜內環境。緊密連接是視網膜內層血管細胞與外層視網膜屏障RPE細胞等特異性細胞間的連接，屬于復合連接體的一部分。迄今為止已經鑒定了40余種緊密連接蛋白，一些是跨膜蛋白，限制細胞外流量；另一些是細胞溶質蛋白，可以將跨膜蛋白連接到細胞骨架上[15]。細胞的滲透性與緊密連接蛋白、閉合蛋白等呈負相關，緊密連接蛋白是組織屏障功能必不可少的，其被破壞將導致BRB結構和功能完整性的破壞，BRB滲透性增加[16]。未來的遺傳學研究將有必要證明連接蛋白在視網膜疾病中的作用。

1.2VEGF和炎癥因子

1.2.1VEGF 又稱為血管滲漏因子，是BRB的保護因子。影響DR和DME發展的原因之一是VEGF病理性釋放增加，患者眼內VEGF水平增高。研究發現，DR患者眼內VEGF水平較正常眼內顯著升高[17]。正常眼的RPE細胞、血管內皮細胞以及周細胞等可產生細胞因子降低VEGF的水平。在低氧條件下，多種細胞可釋放VEGF。VEGF與血管內皮細胞上相應的VEGF受體結合，通過一系列分子信號轉導通路和級聯反應，促進內皮細胞增殖和遷移，啟動炎癥反應，增加視網膜血管內皮細胞通透性，引起DR；另一方面，VEGF能夠誘導血管內皮細胞增殖，促進病理性新生血管形成[18]。因新生血管存在結構缺陷，導致血管內液體滲漏入玻璃體腔內，最終導致出血、纖維化以及牽拉性視網膜脫離。此外，VEGF能夠影響BRB內的緊密連接結構，導致緊密連接關鍵蛋白內吞和滲透性增加[19]。

1.2.2炎癥因子 炎癥反應在DR的發生過程中起重要作用。細胞間黏附分子-1(intercelluar adhesion molecule 1，ICAM-1)是介導細胞間黏附的主要分子，異常白細胞的黏附和聚集可引起血管內皮細胞的凋亡、基膜增厚，進而破壞BRB內屏障，導致毛細血管通透性增高，引起黃斑水腫[20]。因此，能夠刺激ICAM-1表達的因子可導致BRB屏障功能破壞，進而導致DME發生。這些因子包括糖基化終末產物、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、VEGF等。研究發現，DME患者房水中IL-6的水平較正常對照組顯著升高，IL-6與DME的嚴重程度以及VEGF的水平呈正相關，炎癥介質與VEGF共同導致DR患者眼內炎癥反應加重，視網膜血管內皮細胞滲漏以及視力下降[21]。

1.2.3TNF-α TNF-α能增加BRB的滲透性，加速DME的發生發展，其機制可能是核因子κB上調了TNF-α的表達，上調的TNF-α導致ICAM-1介導的內皮細胞黏附和內皮功能障礙[22]。DR患者血漿和玻璃體內TNF-α的水平升高，而TNF-α水平與DR的嚴重程度呈正相關[23]。研究發現，在大鼠玻璃體內注射TNF-α 5 d后，BRB滲透性增加，巨噬細胞活化[24]。TNF-α敲除的糖尿病小鼠視網膜血管內皮細胞的滲透性下降[25]。

1.2.4激肽釋放酶激肽系統(kallikrein kinin system，KKS) KKS是體內重要的炎癥調節系統，包括高分子量和低分子量的激肽原前體，在組織激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶的作用下轉化為激肽[26]。糖尿病大鼠眼內激肽釋放酶增加引起相應的血管反應[27]。激肽釋放酶和緩激肽可以激活緩激肽-2受體和血管舒張G蛋白偶聯受體[28]。研究表明，緩激肽-2受體可導致視網膜血管通透性增加[29]。此外，在羧基肽酶的作用下，精氨酸殘基裂解為激肽，緩激肽和胰激肽能夠激活緩激肽-1受體[30]。與緩激肽-2 受體不同，緩激肽-1受體在正常情況下呈低水平表達，但在炎癥時顯著上調，抑制內在細胞因子對激動劑的結合反應，有助于控制慢性炎癥[28]。在1型和2型糖尿病動物中，緩激肽-1受體的水平顯著上調[31]。

1.3血液流變學 缺氧或高糖狀態下，視網膜血管內液體、有形成分的流動性以及形變不規律性的改變受血管平滑肌的自主調節。氧分壓升高時血管收縮，靜脈回流受阻，視網膜血管滲漏，導致硬性滲出等。DME形成的原因可能是高血糖狀態下，視網膜實質層缺血缺氧，黃斑區血管自身調節性擴張，動脈氧分壓下降，動脈擴張，靜脈和遠端毛細血管內壓增加，血管內液體和一些有形成分滲出聚集于黃斑區視網膜下[32]。

1.4玻璃體作用 玻璃體在DME的發生發展以及惡化中起一定作用。部分DR患者，特別是PDR患者因增殖造成玻璃體視網膜界面異常改變，后部玻璃體逐漸增厚并牽拉黃斑區視網膜，導致機械性黃斑水腫，這是DME發生的原因之一[33]。

2 DME的干預和治療

可通過控制血糖、改善飲食以及適當運動控制DR和DME。控制糖尿病心血管風險試驗提出，2型糖尿病患者靶向血紅蛋白應降低到6%[34]，與之前標準血糖(7%～7.9%)控制相比，患者DR的進展顯著減慢[35]。DME的治療方法包括激光治療、藥物治療以及手術治療。

2.1激光治療 1954年首次證實視網膜光凝術可以破壞病理性新生血管[36-37]，其可作用于非黃斑區的視網膜或特定血管(局部光凝)[37-38]。用于治療DME的激光光凝包括直接光凝、格柵樣光凝以及改良格柵樣光凝，其利用激光熱凝固效應，直接封閉滲漏的視網膜血管以及周邊毛細血管，RPE、脈絡膜血色素以及血紅蛋白等吸收激光能量后產生熱量，引起組織蛋白變性、凝固，導致視網膜脈絡膜瘢痕粘連，視網膜神經上皮層與色素上皮層黏合，達到改善視網膜循環和供養、降低耗氧量、減少滲漏、減輕水腫、預防反復出血、減輕視網膜缺氧、促進視網膜滲出和出血吸收的目的。尚志宏等[39]采用激光光凝治療86例(86只眼)糖尿病黃斑水腫患者發現，85%的患者激光術后視力有所提高或保持不變，說明激光光凝治療可較好地控制DME的發展。但隨后的研究證實，視網膜光凝術只能防止進一步的視力喪失而不能恢復視力，且夜間和周邊視力減退，對DR的病理過程無作用[40]。另外，由于DR的發展以及激光熱凝固效應的刺激，激光術后黃斑水腫進一步加重，且治療后激光瘢痕可能擴大，因而研究者需要尋找更有效的治療DME的方法。

2.2藥物治療

2.2.1抗VEGF藥物治療 2004年一系列抗VEGF藥物被美國食品藥品管理局批準用于治療濕性年齡相關性黃斑病變和(或)DR相關的新生血管形成。研究發現，抗VEGF在保存和改善DME患者視力方面優于單純激光治療，臨床隨機對照試驗也證實了抗VEGF藥物眼內注射的優勢，并提供了臨床應用的佐證[14-16]。激光光凝是一種“破壞性”手術，能夠維持DR患者現有視力，少數患者可有不同程度的視力下降，而玻璃體腔內注射抗VEGF藥物能在相對較短的時間內提高患者視力。此外，抗VEGF還能預防遠期并發癥如新生血管性青光眼等，且視力不會嚴重下降[14]。臨床上常用的抗VEGF藥物包括雷珠單抗、阿柏西普、康柏西普。

2.2.1.1雷珠單抗 雷珠單抗，商品名Lucentis，是一種重組人源化免疫球蛋白G1單抗片段，其與貝伐單抗是從相同的親本鼠抗體獲得。雷珠單抗比母體分子小，能夠更緊密結合VEGF-A所有亞型并抑制其表達。2012年，雷珠單抗被美國食品藥品管理局批準用于濕性老年性黃斑病變以及DME的治療。臨床研究證實，雷珠單抗玻璃體腔注射組在最佳矯正視力提高及黃斑中心區厚度減少上較假注組有明顯優勢[41]。陳輝和劉淑琴[42]對34例DME患者(35只眼)的研究顯示，玻璃體內注射0.5 mg雷珠單抗后第1日，有42%的患者視力提高；注藥后1周，65.7%的患者視力提高；注藥后1個月，有72.1%的患者視力獲得改善；黃斑水腫程度也較注藥前顯著降低。以上研究說明，雷珠單抗玻璃體內注射可有效治療DME，并快速提升患者的視覺質量，且無明顯的不良反應和并發癥。

2.2.1.2阿柏西普 阿柏西普是一種新型重組融合蛋白，能與幾乎所有類型的VEGF-A、VEGF-B結合，2011年被美國食品藥品管理局批準用于治療年齡相關性黃斑變性，2012年被批準用于治療視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫。Korobelnik等[43]的研究表明，阿柏西普聯合視網膜激光光凝治療使DME患者的視功能得到了明顯改善。

2.2.1.3康柏西普 康柏西普是我國近年來自主研發的新一代抗VEGF藥物，其價格明顯低于國外同類產品。該藥能夠特異性與VEGF結合，通過對VEGF及其受體發揮拮抗作用降低患者血清VEGF的水平，從而達到抑制血管新生的目的[44-47]。

閆忠陽等[48]給予DME患者康柏西普玻璃體內注射發現，與治療前相比，患者血清中VEGF水平降低；治療后28 d，血清VEGF水平恢復至治療前；治療后3、7、14、28 d，視力逐漸提高；治療后28 d，黃斑水腫基本消失，但6個月后水腫復發，黃斑形態與治療前初始狀態基本相似。以上研究說明，康柏西普一次性治療短期內能明顯消除DR所致的黃斑水腫，改善黃斑狀態，但療效難以持久。

抗VEGF藥物雖能顯著提高DME患者的視力，減少黃斑區視網膜厚度，但其藥效持續時間短暫，藥物半衰期短，患者為維持視力改善需重復注射，這些局限性限制了抗VEGF藥物在臨床的廣泛應用。局部用VEGF受體小分子抑制劑(PAN-90806)正在進行初步的臨床試驗，抗VEGF和激光治療聯合應用的多中心、大樣本臨床試驗也正在進行中。

2.2.2抗TNF-α治療 TNF-α可導致炎癥因子釋放增多、血管滲透性增加等，與DR具有相關性。針對TNF-α治療DR/DME未取得滿意效果，有學者在玻璃體內注射抗TNF-α藥物英夫利昔單抗和阿達木單抗并未取得顯著的療效[49-50]。此外，英夫利昔單抗可能會引起不良反應而大大降低治療效果。目前使用的抗TNF-α藥物主要用于治療葡萄膜炎，而用于DR/DME的治療還需要多中心、大樣本的臨床試驗研究支持[51]。

2.2.3糖皮質激素治療 自1950年開始使用糖皮質激素類藥物包括可的松、地塞米松和潑尼松控制眼內炎癥。炎癥是DR/DME發生發展的早期標志。研究發現，DME患者房水中多種炎癥細胞因子顯著增加，而糖皮質激素能有效抑制一系列炎癥因子[52]。糖皮質激素能夠抑制眼內VEGF的表達，同時抑制炎癥因子聚集，收縮毛細血管，穩固內皮細胞間的緊密連接，有效恢復和穩定BRB功能，從而治療DR/DME[53]。但全身給予糖皮質激素可導致不良反應，包括骨質疏松、葡萄糖耐受不全等[52-53]。眼內注射也可引發一系列不良反應，包括眼內壓增高、青光眼以及白內障[54]。但對于抗VEGF治療無應答的DME患者，可采用糖皮質激素治療[55]。目前應用的治療方法主要包括曲安奈德玻璃體腔注射(intravitreal injection of triamcinolone acetonide，IVTA)、地塞米松玻璃體植入以及醋酸氟輕松玻璃體植入。

2.2.3.1IVTA 曲安奈德是人工合成的非水溶性長效糖皮質激素。目前對于IVTA治療DME的療效還存在一些爭議。Aksoy等[56]比較了IVTA和貝伐單抗治療DME的效果發現，IVTA治療后患者的視力有所改善，治療效果優于貝伐單抗。而另一項研究則認為，貝伐單抗治療DME的效果優于IVTA[57]。大部分研究對于IVTA的治療效果是肯定的。

2.2.3.2地塞米松玻璃體植入 動物研究顯示，地塞米松玻璃體植入物在獼猴眼內的釋放分為兩個階段，在治療后的第2個月，地塞米松水平到達高峰，之后至第6個月處于低水平狀態。提示地塞米松植入物可提供有效的靶向治療[58]。2014年美國食品藥品管理局批準地塞米松植入物用于DME的治療，但由于增加了白內障的發病風險，僅限于具體病例，特別是抗VEGF治療后視力未見改善、中心視網膜厚度未見明顯減少者[59-61]。

2.2.3.3醋酸氟輕松玻璃體植入 2005年，氟輕松玻璃體植入物Retisert被批準用于治療慢性葡萄膜炎，在隨后的多中心非標準試驗中也證實其可以改善DME患者的視力。與地塞米松玻璃體植入物相比，氟輕松玻璃體植入物也會導致白內障和青光眼的發病率升高，因此限制了其臨床應用[62]。2014年氟輕松玻璃體植入物Iluvien被批準用于DME的治療。研究發現，Iluvien釋放的氟輕松的劑量至少可以維持3年，治療后的前3個月水平最高，治療后3～6個月仍維持在較高水平，治療后3、6、12個月中心視網膜厚度明顯減少[63-64]。

總之，玻璃體內注射糖皮質激素治療DME是有效的，特別是對于抗VEGF治療無效的病例。與眼內注射相比，玻璃體內注射治療相對安全，但仍存在不良反應，特別是在白內障形成和眼內壓增高方面。因此在使用前需要慎重考慮，特別是人工晶體眼的患者。

2.2.4KKS抑制劑 在過表達緩激肽-1受體的小鼠中，DME的易感性有所增加，而在敲除緩激肽-1受體的小鼠中DME的表達下降[65]。緩激肽-1受體拮抗劑(R-945)可以減緩鏈佐霉素介導的高糖血癥，表明R-945可能對糖尿病引發的DR/DME有治療作用[35]。在NPDR和PDR患者中，血漿前激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶的水平均升高[66]。在玻璃體內注射血漿激肽酶或緩激肽后視網膜血管的通透性增加，全身給予血漿激肽酶抑制劑可抑制血漿激肽酶的作用，挽救患者的視力[67]。在大鼠玻璃體內注射碳酸酐酶Ⅰ，激肽酶的水平和血管通透性均增加，提示碳酸酐酶Ⅰ可激活KKS途徑[68]。KKS在作用機制上與VEGF不同，因此可能成為抗VEGF藥物治療無應答患者的替代治療靶點[26]。目前，KKS抑制劑藥物很少應用于眼科疾病。2014年的一項多中心 Ⅰ 期臨床試驗在玻璃體內注射血漿激肽酶抑制劑KVD001用于治療DME。DX-88是一種激肽釋放酶抗體肽片段，經美國食品藥品管理局批準用于治療遺傳性血管水腫[69]，其他激肽釋放酶抑制劑包括DE-2930、BCX7353以及BCX4161[70]。

2.2.5腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system, RAS)抑制劑 RAS主要調節腎鈉吸收和血管緊張度，并逐漸成為治療DR的靶藥物。RAS包括前體血管緊張素原，其可被轉化為血管緊張素Ⅰ，然后在腎素-血管緊張素轉換酶的作用下轉化為血管緊張素Ⅱ[71]。血管緊張素Ⅱ是一種血管抑制劑，能促進醛固酮分泌，增加腎中鈉的吸收。RAS在血管生成中具有抑制作用[72]。血管緊張素Ⅱ抑制劑坎地沙坦能夠顯著降低糖尿病大鼠視網膜血管通透性[67]。口服坎地沙坦能夠降低1型和2型糖尿病患者視網膜微動脈瘤的進展[73]。對285例患者的多中心臨床研究發現，血管緊張素Ⅱ抑制劑氯沙坦在糾正血壓的同時可減緩DR的進展[74]。以上研究表明，RAS抑制劑可能通過降低血壓治療DR。

2.2.6血管生成素(angiopoietin，Ang)抑制劑 Ang是與血管生成相關的生長因子，可與受體酪氨酸激酶-2結合。Ang-1和Ang-2的作用相反。Ang-1通過磷酸化及下游信號轉導與受體酪氨酸激酶-2受體結合，促進血管穩定和分化成熟[75]。在玻璃體內注射Ang-1可阻斷白細胞黏附以及炎癥因子釋放[76]。Ang-2是一種受體酪氨酸激酶-2拮抗劑，能激活蛋白酶酪氨酸磷酸酶受體，使受體酪氨酸激酶-2受體脫磷酸化，阻止下游信號轉導，導致血管穩定性下降。Ang-2在血糖控制較差患者的玻璃體中升高，血清中Ang-2的水平較健康對照組或NPDR患者升高[77]。在糖尿病動物模型中，Ang-2水平升高可導致視網膜血管內皮細胞的通透性升高[78]。AKB-9778是一種可以競爭性抑制血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶的小分子，在糖尿病小鼠模型中可觀察到受體酪氨酸激酶-2被激活，視網膜血管的滲漏率降低，新生血管生成被抑制[78]。Campochiaro等[79]的研究顯示，對DME患者連續4周，每日2次，皮下注射不同劑量的AKB-9778(5、15、22.5、30 mg)發現，5 mg、22.5 mg、30 mg組患者的視力得到一定改善，且黃斑區視網膜厚度減小，說明AKB-9778有一定的療效。這一結果為血管內皮蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑和受體酪氨酸激酶-2活化劑在DME治療中應用的安全性和有效性提供了循證醫學證據,但具體的給藥劑量，給藥時間以及藥物總有效率還有待進一步行大樣本、多中心的臨床研究來證實。

2.2.7非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID) DR和DME的早期階段是由炎癥因子驅動的[9,80]，提示抗炎可能有助于疾病治療。口服阿司匹林可以延緩NPDR或輕度PDR的病變進展，保護視力。酮酪酸氨丁三醇是一種前列腺素抑制劑，廣泛用于緩解各種疼痛以及視網膜光凝術后[81-82]。酮酪酸氨丁三醇是靶向負責前列腺素產生的環加氧酶NSAID的特定亞類成員[83]，可以降低玻璃體內炎癥因子的水平，局部給藥或玻璃體內給藥可以提高視力，表明酮酪酸和焦磷酸鹽可有效治療DR和DME[84-85]。酮酪酸氨丁三醇偶有嚴重不良反應[86]，但在眼科應用的耐受性良好[87]。NSAID代表了新的靶向治療，可減少炎癥介質的生成，而無白內障和眼壓增高的風險。

2.2.8抗生素和免疫抑制劑 DR早期，巨噬細胞被激活并釋放核因子κB、IL-1β等細胞因子，介導白細胞黏附，并啟動細胞凋亡途徑，導致疾病形成[22]。

2.2.8.1米諾環素 米諾環素可降低糖尿病大鼠視網膜細胞中炎癥因子的水平。早期研究表明，口服米諾環素后，視網膜厚度改善，血管滲透性下降，視力改善[88]。因而，米諾環素被認為是一種細胞保護劑，能顯著減少細胞凋亡[89]。張勇[90]研究發現，米諾環素能夠抑制早期糖尿病大鼠視網膜實質層VEGF的表達，下調視網膜內層Occludin的表達，同時還能下調視網膜水通道蛋白4、Iba-1、IL-1B等的表達。

2.2.8.2角鯊胺 角鯊胺一種以來源生物命名的新型抗生素，除具有抗炎作用外，還可作為血管生長抑制劑，但其并非抑制VEGF的表達，而是特異性抑制促分裂原活化的蛋白激酶、p38通路活化、炎癥反應的啟動以及其他分子信號途徑[91]，其可以減少眼部新生血管形成[92]，在治療DR/DME方面療效顯著。

2.2.8.3雷帕霉素 雷帕霉素是來自鏈霉素的免疫抑制劑，屬于大環內酯類抗生素，具有抗炎、抗腫瘤、免疫抑制、抗血管平滑肌、神經保護以及抗衰老等作用[93]。西羅莫司及其衍生物具有抗血管生成和抗增殖的作用[94]。口服雷帕霉素能顯著降低鏈脲佐霉素誘導的大鼠糖尿病視網膜中VEGF的水平[95]。研究發現，單次注射西羅莫司后90 d，DR患者的視力改善，視網膜厚度減小[96]。西羅莫司可能成為治療DR的靶藥物。

2.2.9抗氧化劑 氧化應激反應可誘導DR視網膜脈管系統的滲透性增加。氧化應激可由糖尿病的各種相關代謝變化引起，包括線粒體代謝和多元醇通路等，導致反應性氧化物質形成。近年來研究表明，光感受器的變化是自由基和氧化應激反應的重要來源[97]。抗氧化劑中和反應性氧化物質能夠治療DR/DEM，但臨床試驗未顯示出抗氧化劑與DR之間存在關聯[98]，這可能是抗氧化劑劑量不足或有限的生物利用度導致的。一項關于NPDR患者的研究表明，服用抗氧化劑6個月后，視力得以保留[99]，提示進一步研究抗氧化劑的功效是有必要的。

2.2.10玻璃體黃斑黏附 DR患者眼內的VEGF可以聚集在玻璃體內，促進近端視網膜的新生血管形成。玻璃體是新生血管的支架，并由此導致視網膜脫離而影響視力。對114例NPDR患者的研究顯示，存在玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)的患者較無PVD的患者PDR發生率顯著降低，這可能是由于視網膜與玻璃體之間缺乏粘連，提示誘導PVD可能是治療DR的一種策略[100]。臨床研究表明，玻璃體內注射玻璃體-視網膜碳水化合物誘導PVD能夠減慢PDR進展，顯著降低PDR的發生率，纖溶酶奧克纖溶酶玻璃體內注射，可降低玻璃體黃斑黏附，增加玻璃體-視網膜分離[101]。2012年，奧克纖溶酶被批準用于治療玻璃體黃斑粘連。整合素是細胞-細胞外基質相互作用的跨膜介質，在VEGF和VEGF受體2激活以及血管生成中發揮重要作用。動物研究顯示，特異性整聯蛋白抑制劑可以預防細胞增殖和新生血管形成[102-103]。Luminate是一種抗整聯蛋白酶，可靶向治療玻璃體視網膜粘連以及新生血管生成，每2個月注射1次可減輕患者的負擔，增加依從性。

2.2.11中藥治療 中醫藥在治療DME方面有獨特的優勢和豐富的經驗，包括降糖、調節血脂、減重以及解除癥狀。糖尿病中醫稱之為消渴病，早期稱為“脾癉”(糖尿病前期)，中期稱為“消渴”(糖尿病發病期)，后期稱為“消癉”(糖尿病并發癥期)。葉群如和唐聰[104]研究中藥聯合激光光凝治療DME發現，中藥聯合激光治療組的總有效率達到97.6%(41/42)，顯著高于單純激光治療組；治療1個月后，中藥聯合激光治療組患者的視力顯著提升，黃斑水腫面積減少，且視力提升和黃斑水腫面積減少的程度均優于單純激光治療組。這一結果提示中藥可以有效改善DME患者的癥狀和視力。陶榮三等[105]的研究顯示，玻璃體內注射抗VEGF藥物聯合激光光凝能夠減輕黃斑區視網膜厚度，消除黃斑水腫，術后患者視力得到顯著提高，結合中藥治療，可穩固療效，長久維持視力改善，并減少反復眼內注射藥物的次數。

2.3手術治療 當DME的發展到難以控制或玻璃體內大量出血且長時間不能吸收等時需要進行手術治療。手術治療主要包括玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)和PPV聯合視網膜內界膜剝除術。Navarrete-Sanchi等[106]的研究顯示，PPV能有效減輕黃斑水腫，解除玻璃體對黃斑區視網膜的牽拉，清除玻璃體內結膜表面的炎癥因子，術后患者視力有所改善，且療效能維持1年以上。有研究表明，PPV聯合或不聯合內界膜剝除術均能減輕黃斑水腫，提高視力，兩者在緩解黃斑水腫方面無顯著差異，但PPV聯合內界膜剝除術術后患者的視力高于單純PPV手術[107]。

3 小 結

隨著全球范圍內DM患病率的增加，DR/DME嚴重威脅著糖尿病患者的視力。炎癥反應、周細胞丟失、BRB破壞以及新生血管形成是DR/DME導致視力嚴重受損的病理改變。抗VEGF藥物可以靶向作用于新生血管，并有效改善患者的視力。但抗VEGF藥物必須眼內注射，需要頻繁給藥，且部分患者對治療無應答。隨著研究的進展，一些新的治療方法和藥物正在研究中或已進入臨床試驗階段，包括皮質類固醇釋放植入物、KKS靶向治療、血管保護性受體酪氨酸激酶-2信號轉導穩定劑、NSAID、免疫抑制劑以及抗生素；玻璃體內誘導PVD提供了另一種潛在的治療方法。這些新興治療方法可能成為未來治療DR/DME的手段。