心外膜脂肪組織對心房顫動影響的研究進展

鄭金軒，趙繼義

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科四病房，哈爾濱 150001)

近年來肥胖的發(fā)病率逐年上升，已成為全球最嚴重的衛(wèi)生保健問題之一，肥胖與血脂異常、高血壓、糖尿病共同稱為代謝綜合征，嚴重威脅人類健康并產(chǎn)生巨額醫(yī)療費用。脂肪組織作為一種重要的內(nèi)分泌和旁分泌器官，能夠產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，在肥胖、代謝性疾病、心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。心外膜脂肪組織是一種特殊的內(nèi)臟脂肪組織，位于心肌和臟層心包之間。由于其解剖位置特殊、生物學(xué)特性與其他脂肪組織不同，近年來逐漸成為心血管疾病的研究熱點之一。肥胖與心外膜脂肪組織的質(zhì)量相關(guān)，并逐漸被認為是導(dǎo)致心房顫動發(fā)病率增加的新的危險因素，一些流行病學(xué)研究表明，肥胖是心房顫動的獨立危險因素[1-4]。體質(zhì)指數(shù)是衡量肥胖的一個經(jīng)典指標(biāo)，近年來已經(jīng)證實，心外膜脂肪組織與心血管疾病、代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有望成為一個新的衡量肥胖的指標(biāo)[5]。現(xiàn)就心外膜脂肪組織對心房顫動影響的研究進展進行綜述。

1 心外膜脂肪組織的解剖學(xué)與生理學(xué)

心外膜脂肪組織是位于心肌和臟層心包之間的脂肪，大部分心外膜脂肪位于房室溝和室間溝，有時不均勻分布在心房和心室周圍。心外膜脂肪組織起源于臟壁中胚層，主要由脂肪細胞組成，同時包含間質(zhì)血管細胞、免疫細胞以及神經(jīng)節(jié)[5]。

心外膜脂肪組織的生理功能可大致分為代謝、產(chǎn)熱、機械保護3方面。心臟的能量主要由非酯化脂肪酸氧化產(chǎn)生，心外膜脂肪組織脂肪酸合成能力是腘窩部脂肪的2倍，同時具有較高的脂肪酸分解能力，這樣可以保持局部脂肪酸的濃度，保護心臟免受脂肪酸毒性影響，過高的脂肪酸水平可能導(dǎo)致心肌收縮功能下降[6]。心外膜脂肪組織是大量生物活性細胞因子的來源，這些細胞因子可以保護心肌和冠狀動脈，也可以對心肌和冠狀動脈產(chǎn)生不利影響。心外膜脂肪組織表達和分泌促炎性和抗炎性脂肪因子，以及血管活性因子和生長因子，由于心外膜脂肪組織和心肌之間無筋膜存在，并與冠狀動脈共享血供，心外膜脂肪組織分泌的生物活性分子可以通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動脈和心肌。另外，脂肪因子可以通過vasocrine信號通道直接分泌到血管中[5]。通常認為心外膜脂肪組織為白色脂肪組織，Sacks等[7]證明心外膜脂肪組織而非皮下脂肪組織能表達高水平的解偶聯(lián)蛋白1，解偶聯(lián)蛋白1位于線粒體內(nèi)膜上，主要功能是產(chǎn)生熱量。心外膜脂肪組織具有棕色脂肪組織的特征，可以通過提供脂肪酸保護心肌免受低溫的影響。

心外膜脂肪組織和心房顫動發(fā)生的可能機制包括心外膜脂肪組織可能通過脂肪浸潤引起左心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，心外膜脂肪組織分泌促纖維化因子引起心房結(jié)構(gòu)改變，此外，心外膜脂肪組織炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激也是心房顫動發(fā)生的原因。

2 心外膜脂肪組織增加心房顫動的易感性

2.1心外膜脂肪組織促進心肌纖維化 心肌纖維化是指心肌成纖維細胞或肌成纖維細胞在刺激下合成的細胞外基質(zhì)蛋白過度沉積。心房顫動的重要病理特征是細胞外基質(zhì)蛋白的積累和沉積，尤其是膠原蛋白的沉積。心房肌結(jié)構(gòu)和功能的改變可引起心房電重構(gòu)，纖維化是這一過程的核心，因為它有助于局部傳導(dǎo)阻滯和電傳導(dǎo)紊亂。心外膜脂肪組織可通過分泌促纖維化因子促進鄰近心房肌纖維化，包括炎癥細胞因子、生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)。在心外膜脂肪組織分泌的眾多的脂肪因子中，活化素A和MMPs是引起心房肌纖維化的主要因素。

活化素A是轉(zhuǎn)化生長因子-β家族中的成員，在各種組織中均有表達，具有多種效應(yīng)，包括肝纖維化[8]。人的心外膜脂肪組織導(dǎo)致鼠心房纖維化的效應(yīng)與在培養(yǎng)基中添加人重組活化素A致纖維化效應(yīng)相同，并且活化素A抗體可以中和這種纖維化效應(yīng)。提示心外膜脂肪組織可通過分泌活化素A導(dǎo)致心肌纖維化[9-10]。

MMPs包含多種膠原纖維和基膜成分，是調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子，在心房顫動過程中有幾種亞型的活性上調(diào)(尤其是MMP-2和MMP-7)參與間質(zhì)纖維化的積累。由心外膜脂肪組織大量表達的MMP-8已被證實參與動脈粥樣硬化斑塊的形成，但對心肌纖維化的報道較少，尚需進一步研究證實[11-14]。

有研究推測，心外膜脂肪組織對改變心臟細胞組分具有潛在作用，包括促進肌成纖維細胞的增殖和分化[15]。以往研究證實，脂肪組織中含有很多干細胞，這些干細胞不僅可以分化成脂肪組織，還可以分化成心肌細胞或肌成纖維細胞[16-17]。心臟脂肪組織可能是這些前體細胞的來源，可分化為肌成纖維細胞，促進心房肌結(jié)構(gòu)重塑，增加心房顫動的易感性。

2.2心外膜脂肪組織炎癥反應(yīng) 以往研究認為，炎癥反應(yīng)不僅與心房顫動的發(fā)生相關(guān)，同時也是心房顫動發(fā)生易感性的預(yù)測因子[18]。有前瞻性流行病學(xué)研究證實，炎癥可能會增加心房顫動的風(fēng)險[19]。由心外膜脂肪組織分泌的炎癥標(biāo)志物，如C反應(yīng)蛋白、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α可能對鄰近的心房心肌有局部促炎作用，導(dǎo)致心律失常，與心房顫動的發(fā)生率、嚴重程度及復(fù)發(fā)密切相關(guān)。另一項研究指出，與皮下或其他內(nèi)臟脂肪組織相比，在正電子發(fā)射斷層掃描上，心外膜脂肪具有更大的18F脫氧葡萄糖攝取，這些觀察結(jié)果可能與心外膜脂肪的炎癥活動一致，炎癥有助于心房顫動的發(fā)展[20-21]。

有研究從接受心臟手術(shù)患者獲得的心外膜脂肪組織中發(fā)現(xiàn)心外膜脂肪組織是炎癥介質(zhì)腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6的重要局部來源，其可能對心房組織具有直接的致心律失常作用且與心房顫動發(fā)病有關(guān)[22-23]。此外，孤立性心房顫動和快速急性起搏會引起心房脂肪形成的顯著變化并促進脂肪細胞分化和脂肪組織擴張[24]。Kusayama等[25]利用CT影像測量心肌脂肪厚度評估其炎癥反應(yīng)程度，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動組左心房周圍的脂肪組織CT影像密度高于對照組，而皮下脂肪組織沒有類似的結(jié)果，表明左心房周圍脂肪組織局部炎癥的存在。左心房周圍的心外膜脂肪組織炎癥與陣發(fā)性心房顫動的存在顯著相關(guān)，獨立于其他代謝風(fēng)險因素。

2.3心外膜脂肪組織通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)影響心臟結(jié)構(gòu)及功能 RAS是具有內(nèi)分泌和旁分泌功能的肽家族，血管緊張素原是RAS的前體，由腎素轉(zhuǎn)化為血管緊張素(angiotensin,Ang)Ⅰ，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ是參與血壓、體液平衡等調(diào)節(jié)的活性肽。ACE2是RAS家族新發(fā)現(xiàn)的成員，是一種單羧基肽酶，可將AngⅡ降解(或使其失活)成為Ang(1-7)。Ang(1-7)通過激活G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮舒張血管、抗肥厚、抗纖維化作用。因此，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸是經(jīng)典RAS負調(diào)節(jié)軸。在人類和實驗動物模型中，血管緊張素原由脂肪組織的成熟脂肪細胞表達并不斷分泌[26]。RAS的其他組分，包括Ang 1型受體、ACE2和Mas受體在白色和棕色脂肪組織中也有表達[27]。

RAS的過度激活并由此產(chǎn)生的AngⅡ與炎癥和纖維化相關(guān)。骨髓細胞中ACE2的表達調(diào)節(jié)巨噬細胞極化和脂肪組織炎癥，Patel等[28]在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中證實，ACE2的缺失導(dǎo)致體重減少，同時增加葡萄糖耐受不良。此外，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖加重心外膜脂肪組織炎癥和巨噬細胞極化，增加促炎癥細胞因子基因表達。ACE2基因敲除的肥胖小鼠，心外膜脂肪組織炎癥增加也會引起心肌胰島素抵抗導(dǎo)致心臟代謝功能受損[27]。

有證據(jù)表明，AngⅡ可增加體外培養(yǎng)心肌成纖維細胞膠原蛋白的產(chǎn)生，AngⅡ通過激活A(yù)ng 1型受體參與心房顫動誘導(dǎo)的心肌纖維化[29-30]。ACE抑制劑可以阻止ACE催化合成AngⅡ但無法阻止糜蛋白酶催化合成AngⅡ。因此，ACE抑制劑或AngⅡ受體阻斷劑不能完全阻止心房顫動RAS激活。Zhou等[31]證明了體內(nèi)ACE2過表達可以抑制心房Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的產(chǎn)生，減輕纖維化，改善心房重構(gòu)，ACE2抑制膠原蛋白堆積的主要機制是AngⅡ轉(zhuǎn)變成Ang(1-7)，為心房顫動提供了ACE2靶向基因治療的可能性。

3 心外膜脂肪組織與心房顫動的其他可能機制

3.1氧化應(yīng)激 與皮下脂肪組織相比，心外膜脂肪具有更高的氧化應(yīng)激活性。除心肌外，心外膜脂肪組織也可能是活性氧類的重要來源。活性氧類通過氧化作用損傷肌原纖維導(dǎo)致心房重構(gòu)。在動物模型中，抗氧化劑對活性氧類的抑制可能減弱由快速起搏引起的心房重構(gòu)[32]。綜上所述，心外膜脂肪組織引起的氧化應(yīng)激可能在心房顫動的發(fā)生過程中起一定作用。

3.2自主神經(jīng)功能失調(diào) 心臟受豐富的自主神經(jīng)系統(tǒng)支配，神經(jīng)節(jié)細胞分布于心臟內(nèi)外兩側(cè)，心內(nèi)神經(jīng)主要存在于心房，并與房性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。星狀神經(jīng)節(jié)是心臟交感神經(jīng)的主要來源。星狀神經(jīng)節(jié)與胸內(nèi)多個神經(jīng)、結(jié)構(gòu)以及皮膚相連。在各種病態(tài)下，心臟自主神經(jīng)不斷發(fā)生重構(gòu)。有研究證明在正常心臟中，將神經(jīng)生長因子注入左星狀神經(jīng)節(jié)后可以誘發(fā)強大的神經(jīng)萌芽[33]。Zhou等[34]使用犬心肌梗死模型對神經(jīng)萌芽機制進行了研究，結(jié)果顯示心肌梗死后1個月內(nèi)主動脈和冠狀竇的神經(jīng)生長因子水平持續(xù)升高，神經(jīng)生長因子和生長相關(guān)蛋白43通過逆行軸突運輸途徑逆行運輸?shù)阶髠?cè)星狀神經(jīng)節(jié)。之后增加的神經(jīng)生長因子觸發(fā)非梗死區(qū)心房和心室的神經(jīng)萌芽。心房交感神經(jīng)功能增加與這些動物心房顫動的發(fā)生率和持續(xù)時間有關(guān)。這些研究表明，雖然心臟損傷僅限于心室，但神經(jīng)重塑可能發(fā)生在整個心臟。心臟疾病如心肌梗死可能會增加神經(jīng)活動促進房性和室性心律失常的發(fā)生[35]。

3.3反向心房重構(gòu) 成功轉(zhuǎn)復(fù)后維持竇性心律會導(dǎo)致左心房容積減少，即所謂的反向心房重構(gòu)。心外膜脂肪組織和代謝綜合征與心房顫動的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，Monno等[36]證明心外膜脂肪組織厚度增加和代謝綜合征與消融后無反向心房重構(gòu)獨立相關(guān)。動物研究表明，誘發(fā)心房顫動后，心房耗氧量和冠狀動脈血流增加近3倍，從而導(dǎo)致收縮功能障礙[37-38]。消融后竇性心律的維持能夠改善心房功能，降低心房耗氧量和冠狀動脈血流，減輕炎癥反應(yīng)和神經(jīng)節(jié)叢活性，反過來減弱心外膜脂肪組織活性，從而降低心外膜脂肪組織厚度[39]。

3.4心肌活動和相關(guān)基因表達 有研究對取自患者心房、心室及冠狀動脈周圍的脂肪組織標(biāo)本分析發(fā)現(xiàn)，只有心房周圍心外膜脂肪組織能表達與氧化還原、細胞黏附、心肌收縮和鈣信號通路有關(guān)的基因，表明心房周圍心外膜脂肪區(qū)別其他可能與心房顫動發(fā)展有關(guān)的心外膜脂肪庫，對于心肌活動有獨特的作用[40]。另一項對人和豬心房組織標(biāo)本的研究結(jié)果表明，心房顫動和快速起搏與心房基因表達的顯著變化有關(guān)[24]。

3.5脂肪浸潤 脂肪堆積被認為是心房顫動危險因素和心房顫動持續(xù)的決定性因素。心外膜脂肪組織可以直接浸潤心外膜，使心肌細胞發(fā)生功能紊亂。心肌脂肪浸潤常發(fā)生在右心房，也有右心室的報道[41]。Haemers等[42]證明心房顫動與心房肌心外膜下區(qū)域的組織纖維化有關(guān)，脂肪浸潤有利于纖維化進展。脂肪浸潤的特性有明顯不同，脂肪浸潤可變成纖維化，甚至被致密的纖維脂肪浸潤所取代。CD8+T淋巴細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可能參與重構(gòu)過程，纖維脂肪重塑可能導(dǎo)致心房顫動進展的結(jié)構(gòu)重構(gòu)。永久性心房顫動是纖維脂肪浸潤的強預(yù)測因子，但在竇性心律患者中也觀察到纖維脂肪浸潤，表明除心房顫動外，多種臨床條件(如心力衰竭、肥胖、糖尿病)也可導(dǎo)致心房脂肪組織纖維化[10，43]。

4 小 結(jié)

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，目前心房顫動發(fā)生的機制尚不清楚。心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是心房顫動發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)。一方面，心外膜脂肪組織可以通過分泌腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6促進炎癥反應(yīng)，從而影響心房重構(gòu)；另一方面心外膜脂肪組織參與RAS的激活，在一定程度上影響心房結(jié)構(gòu)改變。同時，心外膜脂肪組織可以通過分泌細胞因子促進鄰近心肌組織纖維化及誘導(dǎo)脂肪細胞向肌成纖維細胞分化兩種途徑促進心房組織纖維化誘導(dǎo)心房重構(gòu)，增加心房顫動的易感性。心外膜脂肪組織可以作為新的衡量心血管疾病的危險因素，其與心房顫動、冠心病、代謝性疾病、心功能不全等的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有密切關(guān)系。目前人們對心外膜脂肪組織與心房顫動的關(guān)系有了一定的認識，但仍需更多的研究闡明兩者的關(guān)系。