干眼癥發病機制與發病因素的研究進展

唐 穎，田 甜，葛紅巖

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院眼科，哈爾濱 150001)

眼表疾病泛指一系列損害角結膜正常結構與功能的疾病，干眼癥是其中重要的一類疾病，近年來逐漸引起臨床眼科醫師的重視。“干眼”一詞最早源自瑞典眼科醫師Honrid si?ren提出的眼干、口干及關節痛三聯征[1]。根據國際淚膜和眼表協會工作組發布的第2版干眼系列共識，將干眼癥定義為以淚膜穩態失衡為主要特征并伴有眼部不適癥狀的多因素眼表疾病，其主要病理生理機制為淚膜不穩定、淚液滲透壓升高、眼表炎癥與損傷以及神經感覺異常[2]。隨著人們居住環境、生活方式、工作強度等的改變以及電子設備的普及，我國干眼癥的發病率已達21%～30%，且干眼癥的治療需求也逐年增加[3]。現對干眼癥的發病機制(淚膜穩定性、淚液滲透壓、神經感覺及眼表炎癥等方面)及常見干眼癥的發病因素予以綜述，以期為臨床治療提供新的依據。

1 干眼癥的發病機制

1.1 淚膜不穩定及淚液滲透壓的增高 淚膜穩定性破壞是引起干眼癥的核心機制。健康穩定的淚膜是維持眼表上皮正常結構與功能的基礎，它不僅可以保持角膜及結膜上皮的光滑特性，防止細菌毒素及抗原性物質損害角結膜上皮引起的免疫病理反應，還含有大量蛋白質及細胞因子形成的眼表屏障。任何引起眼表損傷的原因均可導致淚膜的異常。正常的淚膜由水液層、脂質層、黏蛋白層組成，其中位于最內層的黏蛋白層是淚膜的重要組成部分。黏蛋白是目前發現的糖基化程度最高的糖蛋白，對維持淚膜穩定性起重要作用，可分為成膠型黏蛋白、跨膜型黏蛋白及可溶性黏蛋白3類。目前，已發現10余種人類眼部黏蛋白，較新發現的有黏蛋白17、黏蛋白19及黏蛋白20[4-6]。成膠型黏蛋白以黏蛋白5AC為代表，來源于結膜杯狀細胞，遍布眼表上皮細胞表面，研究指出，黏蛋白5AC能夠聚集并協助清除黏膜表面的病原微生物和細胞碎片，以高度水化黏液凝膠形式潤滑眼表，同時介導抗菌分子及細胞因子保護眼表環境[7-8]。以黏蛋白1、黏蛋白4、黏蛋白16為代表的跨膜型黏蛋白主要由角膜及結膜上皮細胞分泌，并分布于眼表黏膜上皮細胞的頂端表面，依賴自身親水特性吸附淚膜中的水分，從而穩定淚膜；通過O-多聚糖作用實現抗黏附特性潤滑瞼緣，防止睡眠時眼瞼與角結膜上皮細胞產生粘連[8]。此外，跨膜型黏蛋白能夠維持黏膜屏障完整性，并具備滲透感受器以及信號轉導功能[9-10]。由此可見，淚液中黏蛋白量或糖基化的改變均可導致淚膜穩定性下降，引起淚液蒸發量增加和淚液滲透壓升高，繼而引發上皮細胞滲透壓的改變和炎癥反應，破壞正常的眼表環境[11]。淚液黏蛋白及淚液滲透壓在干眼癥發病機制中起重要作用，但目前仍缺乏簡便快捷的臨床測量方法。

1.2 眼表炎癥與神經感覺異常 干眼癥的發病涉及諸多因素，且病理生理機制復雜，炎癥因子是干眼癥發病的因素之一。高滲淚液通過激活炎癥級聯反應引起炎癥介質釋放，不僅可直接損害眼表上皮細胞，還伴隨炎癥反應的刺激和淚液反射性分泌增加以及角膜知覺下降和瞬目頻率下降，導致淚液蒸發過強和淚膜不穩定，進一步加劇干眼程度[12]。多種細胞因子及免疫細胞參與眼表炎癥過程，目前已發現的細胞因子包括白細胞介素(interleukin，IL)、表皮細胞因子、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、細胞間黏附分子等。有研究表明，干眼癥患者的淚液和結膜上皮細胞中IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和TNF-β等細胞因子水平顯著升高，并與干眼癥的嚴重程度相關[13-14]。IL-1屬于促炎癥細胞因子，可參與炎癥反應，還可與相應受體結合后激活多種信號轉導通路，如蛋白激酶通路、磷酸肌醇依賴性蛋白激酶通路等，誘導IL-6、IL-8、TNF-α及基質金屬蛋白酶等炎癥因子釋放[15]。另有研究表明，干眼癥患者較正常人群淚液中IL-6的表達率明顯升高，IL-6與受體結合后可活化磷酸化信號轉導，誘導轉錄活化因子-3轉錄，使Th17細胞分泌IL-17等炎癥因子，加重炎癥反應與細胞凋亡[16-17]。IL-17主要由Th17細胞分泌，IL-17作為重要的促炎因子，具有強大的募集中性粒細胞的作用，在多種自身免疫性疾病過程中均可促進IL-1、IL-6及TNF-α等炎癥因子的釋放，誘導靶器官產生一系列炎癥級聯反應，形成惡性循環[18-19]。高彩鳳等[20]對眼表結膜上皮細胞中Th17相關細胞因子的含量進行測定發現，IL-17A的表達與干眼嚴重程度呈正相關，表明在干眼癥發展過程中，Th17及IL-17A均起免疫性炎癥介導作用。在干眼癥的發病機制中，同IL-1、IL-6等炎癥因子類似，IL-17A可以直接破壞角膜上皮屏障，并在高滲淚液的刺激下激活與其相關的炎癥因子信號轉導通路，產生更多炎癥介質，這些炎癥介質進一步激活并誘導未成熟的抗原呈遞細胞遷移至淋巴組織內，經過活化后成熟的抗原呈遞細胞刺激Th0細胞，同時上調細胞間黏附分子、趨化因子及其受體表達，共同促進IL-17分泌，加劇眼表上皮損傷[21-22]。由此可見，有效抑制炎癥反應將有助于臨床干眼癥的治療。

眼表各結構(角膜、結膜、主副淚腺和瞼板腺)之間存在密切的神經連接，構成完整的功能單位，共同調控淚液分泌和淚膜成分[23]。隨著角膜共聚焦顯微鏡的臨床應用，對角膜神經感覺的研究也不斷深入，角膜是人體神經分布最密集的區域之一，眼表微環境的變化(如淚液滲透壓升高、淚液炎癥因子釋放等)通過傳入神經到達神經中樞，傳出神經支配眼表腺體分泌和瞬目活動，因此眼表神經的損害也可導致淚膜完整性和功能性的破壞[24]。糖尿病可引起角膜神經損傷[25]。許多眼科手術(如角膜屈光手術的角膜瓣制作、白內障手術的切口)均會切斷角膜神經，導致角膜知覺減退和瞬目頻率下降，引起干眼癥狀。炎癥通過神經免疫/炎癥途徑抑制抑制性電流，增強興奮性電流，促進興奮性神經遞質釋放，產生神經病理性疼痛，這可能是干眼癥患者出現眼部刺激癥狀的原因[26]。

2 引起干眼癥的相關因素

2.1 環境因素 目前，干眼癥的國內外分類標準尚不統一，我國通常將干眼癥分為蒸發過強型、黏蛋白缺乏型、水液缺乏型、淚液動力學異常型及混合型5類，其中以淚液蒸發過強型最為常見[27-28]。環境因素對淚膜成分及淚液動力學過程(生成、分布、蒸發、清除)均可產生影響。 環境因素對淚液蒸發過程的影響日益顯著，如空調房間內空氣濕度低，淚液蒸發速度加快。有研究表明，在40%恒定濕度情況下，淚液平均蒸發率從0.056 μL/min(環境溫度5 ℃)升高至0.17 μL/min(環境溫度為的25 ℃)；長時間使用視頻終端引起的瞬目減少也會導致淚液蒸發速度加快[29]。測量中度干眼癥患者面對面交流時和使用視屏終端交流時瞬目頻率的研究發現，使用視屏終端時患者的瞬目頻率較面對面交流時顯著降低39.3%[(6.6±4.8)次/min 比(16.8±16.8)次/min，P<0.001][30]。使用視屏終端30 min后再次測量，瞬目頻率仍顯著降低[(5.9±4.6)次/min，P<0.001]。瞬目通過對瞼板腺的擠壓增加脂質排出，起到維持淚膜脂質層厚度的作用。采用光學相干層析成像技術研究眨眼對淚液動力學影響發現，每次眨眼后淚膜厚度均明顯增加 ，眼睛睜開期間厚度下降[31]。Kawashima等[32]指出，即使無瞼板腺功能障礙，瞬目頻率下降也可導致淚液脂質成分減少，出現干眼癥狀。環境污染也可引起干眼癥，有研究表明，空氣中細顆粒物濃度每增加10 μg/m3，淚液滲透壓降低10.9 mOsm/kg，而干眼癥狀評分將增加8～12 分，且結膜杯狀細胞產生的黏蛋白5AC也減少[33]。

2.2 年齡和性別因素 干眼癥的患病率隨年齡的增長而升高，淚液的質和量逐漸下降，淚液生成減少，蒸發過多。Raschka等[34]對大鼠淚膜的研究發現，15個月大鼠的淚膜較5個月大鼠的淚膜薄，進一步證明年齡對干眼癥患病的影響。

干眼癥的發病有明顯的性別特征，女性患病率更高，尤其以圍絕經期女性居多，國內圍絕經期女性干眼癥的發病率接近89.5%，可能與圍絕經期女性體內性激素水平變化有關[35-36]。有研究表明，淚腺及瞼板腺均存在雌激素和雄激素受體[37]。圍絕經期女性雄激素水平下降，不僅可導致瞼板腺功能障礙，淚膜中脂質成分減少，淚膜破裂時間縮短，形成蒸發過強型干眼癥；還可直接導致淚腺上皮細胞萎縮，淚液分泌減少，形成水液缺乏型干眼癥，而眼表微環境的改變又刺激淚腺的腺泡細胞表達自身抗原，引起自身免疫炎癥反應，加重淚腺上皮細胞凋亡、壞死和淚腺萎縮，形成惡性循環[38-40]。圍絕經期女性干眼癥患者的淚液滲透壓與機體性激素水平成反比，可能是雄激素減少導致淚液分泌量減少，進而淚液滲透壓上升所致[41]。

2.3 全身性疾病 某些全身性疾病(如糖尿病、風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、干燥綜合征、帕金森病、Stevens-Johnson綜合征、黏膜類天皰瘡等)均可導致干眼癥[42]。隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發病率逐年上升，中國已成為糖尿病高發國家，而糖尿病是干眼癥的系統性危險因素，63%的2型糖尿病患者自訴存在干眼癥狀[43-44]。

長期高血糖可通過一系列病理生理機制引起眼表改變。高血糖狀態可直接損傷角膜上皮，引起多種病變(如表面點狀角膜病、角膜潰瘍，甚至是持續性角膜上皮缺損和復發性角膜病變等)[45]。角膜上皮的屏障功能破壞導致淚膜穩定性下降，對糖尿病性干眼癥動物模型的研究發現，角膜上皮損傷后，淚液分泌明顯減少[46]。除角膜上皮損傷外，高血糖狀態也可導致結膜杯狀細胞密度下降，分泌黏蛋白減少，淚膜穩定性下降；由于高血糖引起淚液滲透壓升高，繼而引起黏蛋白改變，使淚膜穩定性下降, 進而加劇淚液滲透壓的升高，形成惡性循環。糖尿病神經病變是眼表功能障礙的重要危險因素之一。角膜缺乏血管但富含神經，高血糖可影響角膜神經營養功能，導致角膜屏障完整性的破壞。有研究發現，已經并發糖尿病周圍神經病變患者存在顯著的淚液滲透壓升高及淚液分泌量下降現象，且角膜上皮下神經纖維長度和密度均明顯減少，神經曲折度明顯增加，同時伴有角膜神經元受損、角膜敏感性下降[47-48]。另有研究表明，糖尿病周圍神經病變組干眼癥的發病率明顯高于無糖尿病周圍神經病變組和正常患者組[49]。由此認為，干眼癥是一種特殊類型的糖尿病周圍神經病變。

炎癥與免疫也在糖尿病所致干眼癥的發病機制中起重要作用。近年來，越來越多的研究表明，炎癥反應與2型糖尿病的發生發展存在關聯，且胰島存在炎癥因子表達。短期的胰島炎癥反應有利于胰島β細胞的修復和再生，而持續的炎癥反應會加重胰島β細胞的損傷，導致胰島素分泌不足，引起糖尿病[50]。IL-1β、IL-6、TNF-α均參與胰島素抵抗及胰島素分泌減少過程，在糖尿病患者外周血血清及淚液中的水平均升高，此外，轉化生長因子、趨化因子、TNF等炎癥因子在干眼癥患者的淚液和結膜上皮細胞中也呈高表達，由于高血糖所致的淚液滲透壓升高激活了核因子κB通路，導致淚腺及眼表的先天性和獲得性免疫炎癥級聯反應的啟動[50-52]。崔紅等[53]對糖尿病性干眼癥患者與非糖尿病性干眼癥患者的結膜上皮進行免疫組織化學染色后發現，糖尿病性干眼癥患者結膜上皮細胞和淚液中轉化生長因子-β1與核因子κB的表達程度明顯高于非糖尿病性干眼癥患者，經相關性分析發現兩者呈正相關，提示轉化生長因子-β1與核因子κB均參與糖尿病性干眼癥的發生發展，并起重要的炎癥調控作用。隨著血糖和糖化血紅蛋白水平的升高，干眼癥的發病率也呈上升趨勢[54]。因此，糖尿病患者應當積極控制血糖，降低糖化血紅蛋白水平，并定期進行干眼癥的相關檢查，及早發現并干預相關眼表損傷。

2.4 醫源性因素 長期服用某些藥物可增加干眼癥的患病風險，如抗高血壓藥物、抗抑郁藥、噻嗪類利尿藥、β受體阻滯劑、抗膽堿能藥、苯磺胺藥、抗帕金森藥、抗組胺藥等[55]。局部眼藥水的使用較全身用藥對眼表的影響更顯著，已有研究表明，長期使用抗細菌、抗病毒、抗炎(激素或非甾體抗炎藥)、降眼壓等滴眼液，可因藥物及防腐劑對眼表的毒性作用導致干眼癥。許多眼表手術可導致干眼癥，除手術及縫線的直接刺激引發眼表炎癥外，術后局部滴眼液的使用也是重要的原因。

很多眼表手術(如白內障手術、青光眼手術、角膜移植術、角膜屈光手術、斜視矯正術、翼狀胬肉切除術等)均可導致干眼癥的發生[56-57]。角膜神經由睫狀神經發出后，先經角膜緣進入角膜基質層形成放射狀分布的角膜基質神經叢，再發出分支分布于角膜上皮之間[58]。由此可見，角膜手術時上皮層及基質層的損傷會直接或間接導致角膜神經的損傷，使角膜表面知覺減退，瞬目頻率下降，淚液分泌減少。不同類型的角膜屈光手術均可誘發干眼癥，放射狀角膜切開術后角膜瘢痕形成、角膜不規則等刺激結膜上皮細胞，黏蛋白分泌減少，淚膜穩定性下降，導致干眼癥發生；準分子激光原位角膜切削術術中角膜切口會切斷角膜神經間的相互聯系，損傷角膜神經；而全飛秒激光手術雖無需制備角膜瓣，但術中麻醉藥物和負壓吸引環的使用均可導致角膜上皮和結膜杯狀細胞損傷；行角膜緣切口后角膜表面神經纖維被切斷、角膜形態改變也可破壞淚膜穩定性導致干眼癥發生[59-63]。

隨著我國老齡化社會的進程，白內障術后的干眼癥引起國內外學者的關注。超聲乳化吸除術是目前治療白內障的主要術式，手術引起干眼癥的原因主要是手術因素和手術相關滴眼液的使用。首先，手術因素(手術機械操作及超聲能量)可以直接損傷角膜上皮細胞，角膜切口隆起、角膜水腫引起的角膜形態改變破壞了淚液黏蛋白對眼表上皮的潤滑和黏附功能，導致淚膜穩定性下降；同時手術創傷會誘導角膜上皮細胞合成和分泌大量的炎癥因子，如IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α等[64-66]。角膜富含神經，而超聲乳化吸除術常用的顳側透明角膜切口切斷了部分神經纖維，使乙酰膽堿等神經遞質轉運障礙，造成角膜知覺減退，瞬目頻率下降，淚液蒸發量增加，最終導致干眼癥[67-68]。其次，手術相關滴眼液的使用對淚膜產生影響。術中應用表面麻醉劑引起角膜上皮點狀剝脫，術后一定時間內角膜敏感性下降，且術后長期使用激素滴眼液促進脂肪和蛋白質分解，導致淚膜破裂時間縮短；而滴眼液中的防腐劑也可損傷眼表上皮，目前臨床常用滴眼液的防腐劑成分以苯扎氯銨為主[69-70]。Barabino等[71]對連續使用含有苯扎氯銨滴眼液的大鼠動物模型的研究發現，1周后角膜染色增加，結膜杯狀細胞數量減少。若長期使用含防腐劑滴眼液，將對角膜上皮產生持續性損傷。由此可見，改進眼表手術方式以及減少不必要的滴眼液使用都將極大地減輕術后患者的干眼癥狀，提高視覺質量。

3 小 結

近年來，干眼癥的發病率逐年增加，患者對視覺質量要求也不斷提高，為干眼癥患者提供更有效的治療方法成為亟待解決的問題。干眼癥的影響因素多變，發病機制復雜，深入研究其病理生理機制，特別是眼表發生的免疫性炎癥活動，將有利于從根本上治療干眼癥；此外，還需要不斷改進眼表手術方式，降低術后干眼癥的發病率。隨著臨床檢查手段的不斷完善，淚液滲透壓及淚膜成分檢測、眼表神經形態觀察的臨床應用對及早預防、診斷和治療干眼癥起重要作用。