Rosai-Dorfman病診治的研究進展

劉 祥，何秋敏，許 彪

(昆明醫科大學附屬口腔醫院口腔頜面外科，昆明 650106)

Rosai-Dorfman病(Rosai-Dorfman disease，RDD)是一種罕見的非朗格漢斯細胞組織細胞增生癥，由Destombes[1]首次發現，通過組織學分析報告了4例患有淋巴結病和竇性組織細胞增生癥的兒童和年輕人。1969年，Rosai和Dorfman[2]對34例伴有竇性組織細胞增生和淋巴結腫大的患者進行分析，將該類疾病命名為“竇性組織細胞增生伴大量淋巴結病”，并總結其主要臨床表現為廣泛性、持續性頸部淋巴結腫大，伴低熱、白細胞計數升高和高丙種球蛋白血癥。隨后，Rosai和Dorfman[3]對30例具有相似臨床病理特點的患者進行分析總結，并正式將該疾病命名為RDD。盡管少數患者預后不佳，但RDD被認為是一種病因不明的良性自限性疾病[4]。北美抗組織細胞增生癥協會第32次年會討論并成立了罕見組織細胞協會指導委員會和組織細胞協會工作組，但最終未達成科學系統的診斷、治療和評估的推薦方案。現對RDD診治的研究進展予以綜述。

1 診 斷

1.1 病理學 目前，病理學診斷仍是RDD診斷的金標準。RDD的病理診斷要點為：①若切取活檢的組織為腫大的淋巴結，則表現為淋巴結被膜變厚、結構破壞，淋巴結內部顏色深淺不一，深色區域見大量淋巴細胞和漿細胞浸潤，可形成淋巴濾泡；淺色區域可見擴張竇內淋巴細胞或紅細胞滲入。②若切取組織為淋巴結外腫物，則表現為漿細胞增多的纖維化慢性炎癥改變[5]。高倍鏡下可觀察到特征性RDD細胞體積異常增大，細胞核呈空泡狀改變(大而圓、核仁清晰可見)，細胞質呈現淡紅色，并可見淋巴吞噬作用，即淋巴細胞、漿細胞、紅細胞和中性粒細胞位于巨大的組織細胞中。RDD細胞免疫組織化學表現為S-100蛋白陽性、CD68陽性、CD163陽性、CD1α陰性，也可出現CD34陰性、CD21陰性，T細胞CD4陽性、CD8陽性、CD45RO陽性，B細胞CD20陽性、CD79α陽性[6]。

1.2 臨床診斷與鑒別診斷 盡管RDD有明確的免疫組織化學表型，但由于本病罕見，臨床上容易誤診和漏診，且鑒別診斷較為復雜，基層病理醫師診斷較為困難，因此，結合患者病史及臨床表現，協助病理學診斷至關重要。

RDD可累及全身各組織器官，根據其病變累及范圍可分為經典淋巴結型、結外型和混合型，其中以經典淋巴結型最常見，病變僅局限于淋巴結內，最常累及的淋巴結區域為頸部淋巴結，也可累及縱隔、腋窩和腹股溝淋巴結[7]。有研究發現，RDD的預后與所累及的淋巴結組數量相關[4]。具體表現為所累及淋巴結區域無痛、彌散性腫大，質地較正常淋巴結堅韌，可相互融合形成巨大腫塊，易誤診為腫瘤轉移灶。RDD與腫瘤的主要鑒別要點為：RDD具有自限性，一般引起的淋巴結腫大有消長史，且對激素治療敏感；病變區域原發性腫瘤或者遠處淋巴結轉移灶一般影像學上較難鑒別，只能依靠病史及淋巴結活檢得出病理學診斷；RDD患者全身表現可伴有體溫升高、盜汗，白細胞計數和中性粒細胞計數升高，紅細胞沉降率增快以及多克隆丙球蛋白升高[8]。據報道，43%的RDD病例有結外受累，其中單純存在淋巴結外病變患者不足20%[4]。其他組織細胞病如朗格漢斯細胞增生癥和一些細胞來源不明的非朗格漢斯細胞增多癥應被視為所有部位的替代診斷或相關診斷。結外型RDD的具體表現差異較大，較易誤診為其他疾病，需根據RDD常見累及的結外部位特點及輔助檢查對每個部位進行鑒別診斷。

1.2.1 皮膚型RDD 皮膚型RDD與RDD臨床表現不同，流行病學調查數據存在差異，故有部分學者認為是兩種不同的疾病[9]。RDD發病較早(平均發病年齡為10～20歲)，多見于黑色人種和白色人種的男性，亞洲男性很少，且預后不佳；皮膚型RDD以中年女性多見，與RDD相比，亞洲人群患病率較高，預后良好。皮膚型RDD可能與人類免疫缺陷病毒、人皰疹病毒、EB病毒和水痘-帶狀皰疹病毒感染密切相關，此外，某些自身免疫反應也可能是本病發生的主要因素之一[10]。大量的孤立皮膚型RDD主要表現為單發、多發或復發結節，皮膚色澤改變以暗紅、褐紅居多，部分呈淡紅或鮮紅色。Kong等[11]將皮膚型RDD分為丘疹結節型(最多見)、硬化斑塊型和腫瘤型3種主要類型，皮膚病損包括生長緩慢、無痛、無瘙癢的結節、斑塊或丘疹，全身任何皮膚部位均可累及。鑒別診斷包括尋常痤瘡、水痘-帶狀皰疹感染、結節病、皮膚淋巴瘤和轉移[12]。

1.2.2 頭頸部與中樞神經系統RDD 不足5%的RDD病例存在中樞神經系統受累，其中75%發生在顱內，25%為脊柱病變[4]。有研究報道，300多例神經系統RDD中，以老年患者多見，無淋巴結腫大，表現為頭痛、癲癇、運動障礙或感覺障礙，顱腦神經損傷通常持續數周或數月[13-14]。家族性RDD與聽神經通路和耳聾損害有關[15]。顱內RDD最常見的影像學表現是均勻增強的硬腦膜腫塊，與腦膜瘤相似[16]。RDD可引起彌漫性硬腦膜炎，實質性病變通常累及腦干和腦橋，腦脊液改變常不明顯，但也可表現為淋巴細胞增多、蛋白質含量升高、葡萄糖含量降低和子宮內膜炎[17]。脊柱病變在頸部和胸部區域最常見,并可出現相關脊髓壓迫癥狀[14,18]。約11%的RDD可累及眼部，主要表現為眼眶無痛性腫塊或眼球突出，眼瞼、淚腺、結膜、角膜以及葡萄膜均可累及，病變壓迫性視神經可引起嚴重的視力損害[4,19]。頭頸部RDD最常見的臨床表現是經典結節型頸部淋巴結腫大和皮膚型RDD面部表現，約11%的RDD病變累及鼻腔和鼻竇，并在亞洲患者中更常見[4]。鼻竇RDD癥狀包括鼻塞、鼻竇和鼻背畸形，面部不對稱和聽覺異常，易誤診為鼻炎、鼻腔乳頭狀瘤或炎性息肉。口腔受累可表現為軟硬腭結節，牙齦和口腔黏膜腫脹，舌體增大，口咽黏膜增厚，扁桃體增大或頻繁發作扁桃體炎，其他部位如唾液腺、喉、咽和甲狀腺較少見，累及唾液腺表現為無痛性進行性增大腫塊，特別注意和涎腺導管結石引起的慢性唾液腺炎鑒別，臨床均可出現消長史，借助影像學檢查較好鑒別[4,20]。

1.2.3 其他系統 有5%～10%的RDD病灶侵犯骨骼，通常伴淋巴結腫大[4,21]。最常累及四肢軀干骨，常表現為骨痛，但很少導致病理性骨折，病變通常在干骺端或骨干發生溶骨性或混合性溶解伴硬化，并存在狹窄的過渡區，可伴發軟組織腫脹。臨床主要與慢性骨髓炎、骨纖維異常增殖癥、淋巴瘤和尤因肉瘤相鑒別。骨性RDD預后一般較好[22]。RDD累及其他臟器(如肺臟、腎臟、睪丸、胃腸道等)極為少見，累及肺部可表現為間質性肺病、肺結節、肉芽腫性多血管炎、類風濕關節炎相關肺病、分枝桿菌和真菌感染、氣管支氣管疾病和胸腔積液，肺功能檢查有阻塞性肺疾病，癥狀包括慢性干咳、進行性呼吸困難或急性呼吸衰竭，肺部RDD病變可與原發性肺癌相似，嚴重者可致死[23-24]。RDD累及腎臟可致離散腫塊或彌漫性浸潤，可表現為血尿、腰痛、腹脹、腎衰竭、高鈣血癥和由淀粉樣變性或腎靜脈血栓形成引起的腎病綜合征以及腎積水引發的輸尿管梗阻[25-26]。腎RDD的鑒別診斷包括淋巴瘤、腎細胞癌、IgG4相關疾病或轉移性腫瘤，腎臟受累患者預后較差，死亡率為40%；睪丸受累非常罕見，表現為睪丸疼痛或附睪腫塊，也可表現為睪丸的彌散性增大和硬化，伴或不伴疼痛；胃腸道累及RDD最常見于中年女性，并發淋巴結腫大或其他結外病變，胃腸道RDD可單發也可節段受累，最常發生于回盲區、闌尾和結腸，表現為便血、便秘、腹痛、腹部腫塊和腸梗阻，死亡率近20%；胰腺和肝臟也可受累，但非常罕見[4,27-28]。

2 治 療

RDD具有自限性，治療原則是對于不影響重要臟器功能或對患者生存質量無重大影響者，以保守治療為主，定期隨訪，大部分患者可自行好轉甚至完全消退。對單發、局限性病灶(如皮膚)的無癥狀患者可隨訪觀察，有癥狀患者可手術切除后隨訪觀察，若復發可再次手術并藥物治療或輔助化療。對于廣泛多發病灶，可給予藥物治療加放療或其他輔助治療[6]。

2.1 手術治療 皮膚RDD患者手術治療的預后較好，術后不易復發，少數復發病例需再次手術。對侵犯中樞系統，出現肢體活動受限，引發疼痛或脊髓壓迫、累及重要臟器引起功能障礙者，首選手術治療，效果顯著，預后良好。但手術治療存在損傷和并發癥，故無重要器官累及或未形成巨大腫塊的RDD患者可選擇其他治療，難治性復發RDD常采用聯合治療[6]。

2.2 皮質類固醇 皮質類固醇有助于縮小反應性增大的淋巴結和減輕癥狀。典型代表藥物是潑尼松和地塞米松，但劑量和持續時間尚未統一。對累及眼眶、中樞神經系統和骨骼的RDD，潑尼松(40～70 mg/d)完全或部分產生反應；相比其他免疫疾病(如結節病)，RDD患者使用潑尼松的治療劑量通常更高[>0.5 mg/(kg·d)]。地塞米松(8～20 mg/d)對累及中樞神經系統的RDD和肺門淋巴結腫大患者有效，也可在治療過程中逐漸增加劑量，觀察到最佳效果后再逐漸減量[29]。有報道稱，類固醇皮質激素對眼眶RDD和視神經受壓的成人治療有效[30]。另有報道稱，類固醇皮質激素對累及眼眶、氣管、腎臟或軟組織的RDD治療效果欠佳，且短暫停藥后，RDD有復發的可能[31]。Abla等[29]認為，結外型RDD類固醇皮質激素治療后容易復發。

2.3 西羅莫司 哺乳動物雷帕霉素靶點是控制免疫細胞增殖和細胞因子產生的關鍵途徑。有研究發現，RDD中哺乳動物雷帕霉素靶點失調，西羅莫司對皮質類固醇產生耐藥性的RDD患者和復發性自身免疫性血細胞減少癥的兒童治療有效，成人用藥推薦2.5 mg/d持續18個月，然后逐漸減量并維持至少6個月，可有效防止復發，但對自身免疫相關RDD的治療，尚需進一步研究[18,29]。

2.4 化療 對難治復發性RDD患者可行化療治療，也可用于危及生命的彌散型RDD初始治療，聯合使用低劑量甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤對少數患者有效。有研究報道，單劑6-硫鳥嘌呤可有效治療眼眶和顱內RDD，單劑長春新堿和低劑量甲氨蝶呤對難治性皮膚RDD治療有效[32]。治療難治復發性RDD的有效聯合用藥方案有長春新堿、甲氨蝶呤和6-硫鳥嘌呤；長春新堿、潑尼松、甲氨蝶呤和6-硫鳥嘌呤或長春瑞濱、甲氨蝶呤3種方案[29]。阿糖胞苷、潑尼松、長春新堿聯合對復發性淋巴結型RDD有效，淋巴結腫大消退后可改為甲氨蝶呤(20 mg/d)、6-巰基嘌呤(50 mg/d)維持治療。此外，硫唑嘌呤和α干擾素可對RDD患者長期有效[33]。但也有研究表明，RDD患者對硫唑嘌呤和α干擾素聯合化療無反應[34]。甲氨蝶呤、長春新堿、6-硫鳥嘌呤可用于治療皮質類固醇難治性疾病、類固醇中斷后早期復發或類固醇禁忌患者。蒽環類和烷化劑對難治復發性RDD幾乎無效，而長春新堿對部分RDD患者有效[29]。核苷類似物克拉屈濱和氯法拉濱對RDD的治療有效，通過抑制白細胞介素-6、白細胞介素-1β前體和腫瘤壞死因子-α的產生而損害單核細胞的功能。克拉屈濱[2.1～5 mg/(kg·d)，連續5 d，28 d為1個周期，持續6個月]能有效治療復發難治性系統性RDD[35-36]。化療可引起骨髓抑制和感染，故應慎用。有關氯法拉濱治療(包括RDD在內)組織細胞病患者療效和安全性的前瞻性研究正在進行中[37]。

2.5 免疫調節治療 低劑量沙利度胺(100 mg/d)對難治性皮膚RDD有效[35]。腫瘤壞死因子-α抑制劑沙利度胺和來那度胺在RDD中顯示出良好的治療效果，來那度胺的神經毒性和皮膚不良反應(如皮疹)較沙利度胺輕，但骨髓抑制較強。目前，對沙利度胺治療RDD報道較少，最佳用藥劑量和持續時間尚不清楚[38]。

2.6 放療 放療對RDD有一定的療效，尤其是緩解頸淋巴結腫大致氣道阻塞的RDD患者局部癥狀的首選治療[29]。放療可用于其他治療禁忌或經手術切除后復發的孤立性病灶。目前，未建立標準的RDD放療劑量，多采用30～50 Gy[22]。

3 RDD相關疾病及預后

RDD具有交替的緩解期和再激活期，且可能持續數年，故RDD的治療需要長期隨訪，密切監測病情變化，積極評估預后。RDD往往與其他全身性疾病(如病毒感染、不明原因的免疫功能紊亂和腫瘤、系統性紅斑狼瘡、特發性青少年關節炎、自身免疫性溶血性貧血和相關自身免疫性白細胞增生性疾病)共存，共存疾病相互影響，增加了治療難度，治療過程中要特別注意患者共存的全身性疾病，綜合評估患者預后[39-40]。近年來，有研究報道，人類免疫缺陷病毒感染很可能與皮膚型RDD相關[41]。其他病毒(如EB病毒和皰疹病毒)感染也可能與RDD發病相關，但相關機制尚無法證實[4]。霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中亦可觀察到RDD的組織學特征，且淋巴瘤和RDD可并存于同一淋巴結中，表明RDD可能和淋巴瘤相關[42]。目前部分學者認為，腫瘤的反復刺激也可使淋巴結呈慢性炎癥反應性增生狀態，從而繼發RDD[43]。RDD可能與IgG4相關，Menon等[44]研究表明，有淋巴結外病灶(如肝、肺或結腸)的RDD與IgG4陽性漿細胞數量增加有關。另有研究顯示，與IgG4相關的疾病樣本相比，RDD患者的IgG4陽性漿細胞數量降低，IgG4/IgG<40%[45]。王秋鵬等[46]對9例RDD患者IgG4表達情況的研究發現，IgG4水平可能對RDD具有一定的臨床病理意義，但無法證實兩者的相關機制。蔡亞楠和白元松[47]對172例初治RDD患者的臨床特點進行系統回顧，并對預后因素進行統計分析發現，貧血、高免疫球蛋白血癥是RDD復發或進展的危險因素；伴貧血或高免疫球蛋白血癥RDD治療后的復發風險更高；多器官累及的結外皮膚型RDD初治后的復發進展風險較單純皮膚型RDD更大。需要特別注意，對RDD的類固醇或其他全身治療的最佳持續時間尚未統一。放療或化療一般于類固醇激素治療無效或存在手術禁忌時采用，一般建議全身治療4個月內進行第1次療效評估，持續6～12個月，隨后進行隨訪觀察，若病情穩定或緩解，則治療合理有效。Foucar等[4]對238例RDD患者的系列研究發現，17例(7%)死于疾病的直接并發癥(感染或淀粉樣變性)。Pulsoni等[48]對1969—2000年報道的80例RDD病例的系統綜述中，40例未進行任何治療，9例接受治療患者中3例癥狀完全消退，其中10例(12%)死于RDD。多灶性和結外性RDD患者，特別是累及腎、肝或下呼吸道者預后較差。全身治療、靶向治療和探索新型治療藥物將是今后研究的方向。

4 小 結

RDD是一種罕見的異質性疾病，臨床診斷和治療較為困難。朗格漢斯細胞增生癥和細胞來源不明的非朗格罕細胞增生癥的生物學和分子學研究尚未與RDD相匹配，需要對RDD發病機制進一步研究，以指導治療。臨床治療中，應密切注意RDD患者的共存全身疾病，單純RDD患者可單獨觀察治療，而復雜患者需要使用各種免疫調節劑和抗腫瘤藥物，多學科協作對RDD患者的評估和管理至關重要。目前，RDD治療是長期的試探性治療過程，全面的RDD管理需要正確診斷并在隨訪過程中根據療效評估及時調整治療方案，因此，深入研究RDD的發病機制并探索其靶向治療是未來的研究方向。