肝癌伴發貧血的中醫藥治療研究進展

王 鵬，王欣慧，李 斌，楊 莉，周桂琴，楊志云

(首都醫科大學附屬北京地壇醫院中西醫結合中心，北京 100015)

腫瘤相關性貧血(cancer-related anemia，CRA)是指腫瘤患者在疾病的發展及治療過程中發生的貧血[1]。CRA發生的原因主要包括腫瘤方面的因素(如失血、溶血、骨髓受侵犯)和針對腫瘤治療方面的因素(如化療的骨髓抑制作用、放療等)兩方面。CRA是惡性腫瘤常見的伴隨疾病之一，其患病率較高，根據歐洲貧血調查顯示腫瘤患者的貧血發病率為53.7%[2]，而2012年中國7 972例有血紅蛋白記錄的腫瘤患者調查顯示CRA的發生率達60.83%[1]，且治療率較低，貧血已成為影響腫瘤患者生存期的獨立危險因素。消化系統腫瘤較其他系統貧血發生率更高[3]。原發性肝癌是我國第4位的常見惡性腫瘤以及第3位腫瘤致死病因，肝癌伴發貧血的治療對肝癌患者的預后及生存質量的改善有重要影響[4]。有研究已證明中醫藥對CRA有確切的療效，患者在服用中藥后臨床相關癥狀得到減輕，生存質量也得到提高，將其與西醫治療聯合應用能夠彌補西醫治療存在的不足[5]?，F將近年來中醫藥治療肝癌伴發貧血的研究進展進行綜述。

1 病因病機

中醫學對于肝癌伴發貧血沒有確切的概念，在病機上屬于“血虛”的范疇，在病種上屬中醫“虛勞、血證”范疇。消化系統的腫瘤極易影響患者體內水谷精微的化生，從而影響血液的生成，容易發生貧血。肝臟與血的關系更為密切，所謂肝藏血、主疏泄，《素問·五藏生成》曰：“人臥血歸于肝。”肝臟腫瘤會嚴重影響肝臟儲藏血和調節各臟器血量的功能，出現血虛的癥狀，同時會影響脾腎的功能，加重貧血。肝癌患者伴發的貧血多因肝病日久發展而來，在治療過程中癌毒耗傷氣血，再加上放化療等因素損傷正氣、脾胃，使水谷精微不能化生氣血而造成貧血。肝癌伴發貧血多屬虛實夾雜證，其具體證型目前尚未有統一的辨證標準，有學者認為肝癌后期多以氣陰兩虛型為主[6]。還有學者認為CRA大多以氣血虧虛和脾腎兩虛為主。CRA病位主要在脾、肝、腎。如《靈樞·決氣篇》曰:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血?！薄毒霸廊珪分^:“血者水谷之精也。源源而來,生化于脾”?！吨T病源候論》亦曰:“腎藏精,精者,血之所成也”。血液的生成有賴于臟腑之間的協調，各器官在氣血的生成和運行中各司其職且密不可分，只有各臟腑功能正常，才能使氣血生化有源，所以在治療貧血時應從調補臟腑的角度出發，注重健運脾胃，同時調理其他臟腑，使其能夠相互配合[7]。

2 治療原則

針對CRA的病因病機，現代中醫學者在總結歷代中醫文獻治法治則的基礎上結合自身的臨床經驗提出了自己的觀點，大多是以扶正祛邪、補充氣血、健脾補腎為主。黨志博等[8]圍繞“氣血則補，血虛則補，氣病治血，血病治氣”的原則，認為治療腫瘤相關貧血應從養陰、扶正、解毒3個角度入手，在滋補氣血的同時，抓住癌毒這一病因，將消滅癌毒作為治療的必要法則，在扶助正氣的基礎上控制腫瘤的生長。王雯珺和戴建國[9]認為隨著腫瘤的發展癌毒會助熱化火，容易耗傷氣陰，導致陰血難以化生，故應運用益氣養陰法以達到扶正的效果，從而抵抗癌細胞以達到治療的目的。一項針對益氣和補血的薈萃分析顯示，益氣和補血的中藥在未接受化療的CRA患者中有更好的療效和安全性[10]。侯麗等[11]認為應從益氣養陰、補血活血法來防治腫瘤化療相關性貧血,以及治療相關的伴隨癥狀。婁彥妮等[12]研究認為脾虛是發生癌性貧血的重要因素，脾腎虧虛是癌性貧血的重要病機，治療選藥應首先從健脾益氣入手，同時也要注重補充腎中精氣，使氣血生化有源，促進臟腑功能的恢復，更好協調各臟腑之間的關系。

3 中醫藥治療

3.1中成藥 ①槐耳顆粒：槐耳顆粒是依據中醫理論研制而成，是目前臨床常用的抗腫瘤的中成藥，具有固本扶正、活血消癥的功效。其主要成分槐耳菌質對肝癌患者具有很好的抗腫瘤作用，還能改善肝癌患者腹脹、疼痛等癥狀[13]。遲惠昌和胡鳳山[14]對62例肝癌轉移患者的研究發現，應用槐耳顆粒聯合經肝動脈化療栓塞治療，可以有效緩解血細胞的下降程度，同時減輕肝功能異常的程度，表明其對肝臟及血細胞有一定的保護作用，可延長肝癌患者的生存時間，降低并發癥發生率。②復方阿膠漿：復方阿膠漿是臨床應用較為普遍的中成藥，其內補血、補氣的成分可以很好地達到補氣生血的目的，還能保護骨髓造血系統，升高骨髓細胞、紅細胞等的含量[15]。張荻等[16]在含有肝癌化療相關貧血的研究中證實復方阿膠漿能有效改善腫瘤化療相關貧血患者的臨床癥狀，有利于提高患者的生活質量。③生血寶合劑：生血寶合劑是一種效果較好的補氣血中藥制劑，具有益氣生血、補肝益腎的功效，能很好地緩解氣血兩虛的癥狀。楊霖等[17]通過觀察生血寶合劑對氣血兩虛型惡性腫瘤包括肝癌患者化療不良反應的臨床療效，結果表明，服用生血寶合劑后，患者的中醫癥狀和體征的總積分明顯降低，白細胞、血紅蛋白、粒細胞、血小板減少明顯改善,數量明顯增加。據相關研究證實，使用生血寶合劑聯合西藥硫酸亞鐵片治療CRA，可以增強改善貧血的療效，且能降低不良反應的發生率[18]。④血速升顆粒：血速升顆粒以“當歸補血湯”為基礎，其主要成分包括黃芪、當歸、阿膠、雞血藤、淫羊藿、山楂，具有很好的補氣養血溫陽的效果，有相關基礎研究表明血速升顆粒能改善化療性貧血小鼠模型的貧血狀況，提高小鼠骨髓的造血功能[19]。一項54例包括肝癌的CRA患者的臨床觀察研究中[20]，與給予鐵劑、葉酸等常規西藥組的治療相比，應用血速升顆粒治療2周后的中藥組能顯著提升患者的血紅蛋白、紅細胞及白細胞含量，同時明顯改善患者因化療帶來的神疲乏力等臨床癥狀，提高患者的生活質量，有利于腫瘤患者的綜合治療,且不良反應較少、安全性較高,值得在臨床推薦。

3.2經驗方 王有賜[21]用經驗方養血湯聯合促紅細胞生成素治療腫瘤化療相關貧血的患者療效和安全性優于單純促紅細胞生成素治療,對于氣血兩虛和脾腎虧虛證型患者的療效優于其他證型，并能提高患者臨床積分。付烊等[22]通過經驗方驗證表明運用健脾益腎，氣血雙補法能有效提高對促紅細胞生成素拮抗的CRA患者的血紅蛋白水平,改善患者的睡眠質量,并使臨床癥狀得到緩解。劉現軍[23]觀察發現應用溫腎健脾補血法治療包括肝癌的CRA患者30 d后，患者體內血紅蛋白水平和紅細胞數量明顯增加，總有效率高于采用葉酸片+琥珀酸亞鐵膠囊治療CRA的患者，表明溫腎健脾補血法對CRA治療效果明顯。項瓊等[24]對益氣調血補腎湯聯合促紅細胞生成素的中西醫結合治療CRA發現,治療8周后中西醫結合治療組的血紅蛋白、血小板等均較西醫治療組明顯升高，不良反應也未見明顯增多，表明該治療方案療效顯著。其機制可能為中西醫聯合治療作用于負性造血調控因子(如腫瘤壞死因子-α、γ干擾素等)的調節，從而促進造血功能的恢復。陸崇等[25]前瞻性研究表明，補腎健脾化瘀法聯合基因重組的促紅細胞生成素治療氣血兩虛血瘀型腫瘤化療后貧血的療效優于單獨使用基因重組的促紅細胞生成素，且發生抵抗促紅細胞生成素的比例較低，貧血癥狀改善更明顯。

3.3經典方 ①歸脾湯：為“益氣健脾生血法”代表方，具有益氣補血、健脾養心的功效，重點在脾，脾旺則氣血生化有源。宋春燕等[26]在觀察歸脾湯治療CRA療效中(包括10例肝癌患者)發現，治療1個月后,歸脾湯加用速力菲膠囊、葉酸片的治療組有效率達93.5%，外周血中紅細胞計數及血紅蛋白含量明顯升高，且與對照組相比差異有統計學意義, 說明歸脾湯能很好地糾正CRA。歸脾湯也能改善機體免疫狀態，抑制腫瘤的進展[27]。②當歸補血湯：由黃芪和當歸兩味藥以5∶1比例配伍組成，有益氣生血的功效，多治療勞倦內傷、氣血虛，當歸補血湯具有促進造血、改善微循環、促進修復骨組織的作用[28]。張莉[29]臨床觀察發現加味當歸補血湯治療CRA有較好的療效,同時還可以提高患者免疫功能,有利于患者腫瘤的治療，延長患者生存期。③圣愈湯：圣愈湯為益氣補血的經典藥方，臨床上常用于治療氣血兩虛，相關研究表明圣愈湯能提高腫瘤化療相關貧血的血紅蛋白水平，改善患者的生活質量[30]。在治療肝血虛的患者中使用圣愈湯進行辨證治療，能夠發揮出其益氣養血、滋養肝腎的功效[31]。④嶺南健脾生髓膏方(簡稱嶺南膏方)：嶺南膏方注重健脾益氣，消導理氣，益精填髓，其活性物質可促進造血細胞的增殖和分化，能減輕腫瘤患者化療后骨髓的抑制作用[32]。在一項前瞻性(包括消化系統腫瘤相關貧血)的臨床觀察中，嶺南膏方聯合促紅細胞生成素治療CRA療效顯著，不僅能改善貧血指標、減少輸血次數，還能改善患者疲乏、厭食等其他腫瘤相關的癥狀，發揮健脾理氣消導、填精益髓的功效[33]。⑤茯貞膏：以健脾益腎，補益氣血為治則，常用于治療脾腎兩虛的惡性腫瘤患者。一項針對脾腎兩虛型化療引起的CRA且對促紅細胞生成素拮抗的患者的研究中[34]，予患者服用8周的茯貞膏，發現外周血常規中相關的貧血指標及免疫功能指標(如T淋巴細胞亞群、自然殺傷細胞等)均有所提高，臨床癥狀也得到一定改善，說明茯貞膏對化療引起的CRA有很好的臨床治療效果，增加了患者的受益反應率。此外，茯貞膏有很好的安全性，還可以降低腫瘤患者因化療引起的肝功能受損及相關消化道不良反應(如惡心、嘔吐等)發生率，能輔助于臨床治療[35]。目前對于茯貞膏的臨床應用的范圍仍在不斷的拓寬。

4 中藥機制的研究

據既往相關實驗研究表明，一些中藥不但可以起到抗腫瘤的效果，而且具有補血的作用，可作為臨床上治療CRA的主要用藥或輔助用藥[5]。①三七：三七總皂苷是三七發揮主要功效的活性物質成分，其中三七皂苷(R1)及人參皂苷(Rg1、Rb1)等能改善血液循環。據相關機制研究發現三七總皂苷通過影響炎癥因子的表達，減輕鈣過載及抗氧化應激反應等，對各個器官包括肝臟的缺血再灌注有保護作用[36]。張銀等[37]通過代謝組學研究篩選出26個潛在的標志物，推測熟三七可以通過8個代謝途徑發揮補血的作用。吳哲等[38]研究顯示，與生三七相比，三七蒸熟后的主要功效成分發生了改變,部分生成了能提高免疫和增強造血系統活性的Rg3、Rh等皂苷類成分，并顯著提高CRA患者的紅細胞、血紅蛋白等水平和機體功能狀態評分。②黃芪：黃芪為補脾氣要藥，其內含有多種成分，能增強人的免疫能力，且具有護肝的作用。崔運浩等[39]研究認為黃芪成分黃芪多糖可能通過磷脂酰肌醇-3-激酶、蛋白激酶 B信號通路影響骨髓肝細胞來治療因化療引起的骨髓抑制。黃芪多糖還可以改善腫瘤微環境，調控細胞相關因子表達，抑制炎癥反應，能夠誘導腫瘤細胞的凋亡，從而達到抗腫瘤的效果[40]。有相關研究證明黃芪甲苷Ⅳ在再灌注期通過阻止核因子κB 和降低腫瘤壞死因子-α保護肝臟免受缺血再灌注[41]。③川芎：被稱為“血中氣藥”的川芎，有活血行氣止痛之功效，主要提取物川芎嗪可改善骨髓環境,促進骨髓造血細胞增生，調節組織內供血平衡，還能抑制腫瘤細胞的增殖和抗血小板凝聚等作用。此外，川芎還能降低腫瘤化療藥物的細胞毒性[42-43]。川芎嗪還可以舒張血管，改變患者機體缺氧的狀態，影響機體微循環，對有嚴重肝腎疾病的患者有很好的效果[44]。④阿膠：具有補血滋陰、潤燥止血的功效。阿膠中含有多種功效成分，可以作用于溶血性貧血及失血性貧血等血液疾病，還可以改善骨髓的微環境及提高血小板水平，此外通過調節腫瘤細胞表面相關分子的表達而起到抗腫瘤及調節免疫的作用[45]。黃金菊等[46]研究發現，阿膠可以糾正CRA患者的貧血相關指標。阿膠可以通過影響紅細胞的增殖或分化等環節影響其造血過程。另外，相關研究發現阿膠補血的作用機制可能與造血因子的調控有關[47-48]。⑤當歸：長于補血活血，當歸中含有多種抗腫瘤及影響造血的有效成分，有研究報道當歸的提取物可以作用于血管內皮生長因子從而抑制腫瘤血管的生成，還可以對腫瘤細胞的周期產生影響，誘導腫瘤細胞凋亡。當歸中內含的多糖類、有機磷酸等物質具有造血和調節免疫等功效[49]。張巖巖等[50]通過對衰老大鼠的研究表明，當歸多糖能延緩造血細胞的衰老，其機制為當歸多糖能拮抗D-半乳糖對造血的致衰老作用。⑥地黃：地黃長于滋陰補血，填精益髓，不同的炮制方法對于地黃的成分和藥理作用影響也不同，且對其滋陰補血的功效也有差別。相關研究表明，生地黃內含量較多的成分地黃梓醇，是發揮補血活血作用的主要功效物質，具有促進血管新生的作用[51]。李嫻等[52]對血虛模型小鼠的研究發現熟地黃碳具有很好的補血、止血作用，熟地黃碳能顯著提高血虛模型小鼠體內紅細胞及血紅蛋白的水平，明顯改善放血與環磷酰胺所致貧血大鼠的癥狀，還具有調節凝血系統、提高體內凝血因子的活性、縮短凝血時間的作用。

5 小 結

隨著對傳統中醫藥研究的不斷深入，中醫藥的應用對CRA的療效正在被不斷證實，中醫藥的介入不僅能使CRA患者的相關指標升高,還可使腫瘤患者的生活質量、體能及精神狀況得到明顯改善。與西醫的輸血、促紅細胞生成素、補充鐵劑等常規治療相比，中醫藥的不良反應更少，且安全性更高。雖然很多對CRA的中醫藥治療研究中都納入了少量的肝癌伴發貧血的患者，且都有很好的療效，但目前針對肝癌伴發貧血的中醫藥研究尚少，對于中醫藥治療肝癌伴發貧血的機制更是認識不足，缺少相關報道。而在高發病率的消化系統腫瘤相關貧血中，肝癌伴發貧血的治療更應受到重視。在今后的工作中，應開展更多針對肝癌伴發貧血的高質量的中醫藥研究，并用科學的方法進一步探索其作用機制，從而更好地指導和服務于臨床。