預防性疫苗臨床試驗中知情同意的倫理思考*

李海艷 黃小琴 褚嘉祐

在人類征服疾病的斗爭中，疫苗起著無可替代的作用[1-2]。疫苗把對傳染病的控制從發生后的治療提前到預防傳染病的發生。1979年，肆虐人類上千年的天花被消滅，這是人類歷史上第一次消滅一種疾病。 2000年，世界衛生組織宣布西太平洋地區成為無脊髓灰質炎疾病的地區，全球消滅脊髓灰質炎已經指日可待，這些都是疫苗的功績。目前數以百計的疫苗，正在人類預防疾病方面起著重要的作用。對于一些嚴重的和新發的傳染病，人們期待科學家盡快研究出新的疫苗。

1 疫苗基本性質及臨床試驗需要考慮的要點

預防性疫苗(以下簡稱“疫苗”)是指具有免疫原性，通過接種人體后誘導機體產生特異性主動免疫，從而保護人體免受相應病原所致疾病的生物制劑。要達到接種后在人或動物體內產生免疫效果，疫苗必須具備免疫原性、安全性和穩定性這三個重要的性質。這是評價疫苗質量的標準，而免疫原性、安全性也是臨床試驗的要點[1-2]。

免疫原性：指機體接種疫苗后產生抗體引起免疫應答的強度和持續時間。在不考慮機體影響免疫原性強弱的因素之外， 從疫苗的角度看，免疫原性是由疫苗的抗原決定的。 安全性：疫苗的主要接種對象是兒童和健康人群，因此其對安全性要求極高。疫苗的安全性包括：接種后的全身和局部反應；接種引起免疫應答的安全程度；人群接種后引起的疫苗株散播情況等。穩定性：疫苗從生產廠家制備完成后，必須保持穩定以保證經過一定時間的疫苗貯存和冷鏈運輸過程后仍能保持其有效的生物活性。疫苗的這些特點對疫苗臨床試驗提出特殊的倫理要求。

2 疫苗臨床研究的宗旨和管理

疫苗的研發主要分為兩部分：臨床前研究和臨床試驗。疫苗的接種對象是正常人甚至兒童，所以臨床試驗的對象也是正常人和兒童，疫苗抗原組成復雜，有的還來源于活生物體。所以疫苗的臨床研究需要特別的管理措施，比一般的藥物研究更加嚴格。因此，國家食品藥品監督管理局和世界衛生組織對疫苗的臨床試驗都提出了很多具體的管理措施。

《赫爾辛基宣言》指出：“醫學進步取決于對人體對象進行試驗的研究?！薄霸谏婕叭梭w對象的醫學研究中，應優先考慮人體對象的健康幸福，其次考慮科學和社會的利益?！薄吧婕叭梭w對象醫學研究的最主要目的是改善預防、診斷和治療措施以及加強對病因和疾病發生的理解。即使是最經久的預防、診斷和治療方法也必須不斷地由科學研究來檢驗它們的有效性、效率、易利用性和質量。”[3]

按照國際準則，國家食品藥品監督管理局制定了《藥物臨床試驗質量管理規范》(good clinical practice，GCP)《疫苗臨床試驗技術指導原則》《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》[4-6]等相關文件。

2.1 疫苗臨床試驗應嚴格遵守規范

疫苗臨床試驗的全過程應嚴格按照GCP進行。GCP是有關臨床試驗的方案設計、組織實施、分析總結等全過程的基本要求，宗旨是保護受試者的權益并保障其安全，保證藥品臨床試驗的過程規范可信，結果科學可靠，其一般原則也適用于疫苗。實施GCP要求合格的研究者及具備資質的機構才能進行臨床試驗，從而保證結果科學可靠的同時保護受試者的權益并保障其安全。

2.2 在倫理審查方面進行嚴格要求

(1)必須符合《赫爾辛基宣言》的倫理準則，受試者的權益、安全和自愿高于研究的需要。對特殊的受試者群體(如兒童)，尤其是需要采用安慰劑對照時，其倫理問題必須予以充分的考慮。(2) 為受試者保密，尊重個人隱私，防止受試者因接種疫苗而受到歧視。(3) 臨床前安全性、藥效學研究結果支持進行臨床試驗。(4) 沒有知情同意，受試者不能參加臨床試驗。對于兒童，應獲得其父母或者監護人的同意并有書面的同意證明。受試者是健康嬰幼兒、孕婦和老年人時，應特別注意倫理考慮。

倫理委員會要按相關法規和指導原則要求，針對疫苗臨床試驗的特殊性進行倫理審查。倫理委員會的基本任務是審查疫苗研究方案及其支持文件，應特別關注方案中的知情同意過程、文件和方案的可行性和適用性。

疫苗的臨床試驗分為四期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。Ⅰ期臨床重點觀察安全性；Ⅱ期臨床試驗目的是觀察或者評價疫苗在目標人群中能否獲得預期效果即免疫原性，并繼續獲得疫苗安全性信息；Ⅲ期臨床試驗的目的為全面評價疫苗的保護效果和安全性，這是新疫苗能否獲得注冊批準的關鍵；Ⅳ期臨床試驗是疫苗獲得批準正式應用后，對疫苗實際應用人群的安全性和有效性進行較長時期和較大規模的綜合評價。

3 疫苗臨床試驗安全性評價的知情同意

疫苗Ⅰ期臨床試驗的主要目的是觀察疫苗的安全性，臨床試驗通常在健康成人中進行，特殊兒童用疫苗需要在健康兒童中進行。按照目前國內的法規要求和國際標準，Ⅰ期臨床試驗接種對象為30人左右。

若疫苗接種對象為兒童或其他特殊人群，通常應在健康成人中進行Ⅰ期試驗之后，再在小規模目標人群中接種；用于嬰幼兒的疫苗，在進行人體安全性評價時，應按先成人、后兒童、最后嬰幼兒的順序(各20人～30人)，并遵循先低劑暈，后中、高劑量的原則分步進行。

以兒童或嬰幼兒為對象的臨床試驗中，通常是依靠父母或監護人來完成知情同意的。必須盡最大努力預測并減少已知的危害，使痛苦最小化。研究者應該受過良好培訓，并且有豐富的兒童和嬰幼兒人群研究經驗，包括評價和處理潛在的兒童不良事件的經驗。

疫苗Ⅰ期臨床試驗的知情同意書上應當提供前期研究，特別是動物實驗研究的結果對疫苗安全性的總體評價，證明疫苗臨床試驗的受試者不會處在嚴重疾病和傷害的風險中，前期研究結果已經使風險降至最低。

知情同意書還需要告知受試者，這是疫苗第一次在人體上進行測試，沒有人體安全性的評價數據。應當說明安全性觀察期間，如果發生了任何不良事件或者嚴重的不良反應，受試者將得到及時的治療，申辦方或研究方將承擔合理的醫療費用并提供相應的經濟補償[7]。

4 疫苗臨床試驗隨機對照雙盲試驗的知情同意

疫苗Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗對象是未來免疫接種的目標人群，通常接種人數在數千人以上，主要目的是檢測疫苗的有效性。因此對受試者設置對照組，進行科學對照，是消除偏見、正確判斷疫苗效果的需要。在新疫苗的臨床試驗中，受試者隨機分為兩組，試驗組接種的是新疫苗，而對照組接種的是外觀性狀與實驗疫苗完全相同、對人體無害，但沒有所研究疫苗免疫效果的安慰劑。對照試驗是疫苗臨床研究常用的一種方法，這樣可以獲得疫苗免疫效果的可靠數據，也可以消除受試者主觀感覺和心理因素等偏因對臨床試驗結果的影響。這是疫苗研究科學性的必要保證。

不能把安慰劑理解為對受試者的欺騙，雙盲法中使用安慰劑是科學的，是對將來疫苗受眾真正負責的做法。安慰劑沒有針對疫苗試驗的作用，但被嚴格限制在不傷害受試者利益的范圍內，使用安慰劑不會發生危險，不致帶來不良后果。

那么，能否將受試者接種的是疫苗還是安慰劑告訴他呢？顯然不行，姑且不考慮是否有人愿意接受安慰劑，一旦受試者知道自己接種的是安慰劑，會產生心因性影響，導致觀察結果不再客觀。而且，受試者知道自己被接種的是安慰劑而非疫苗，會導致生活方式和預防措施的改變，同樣使對照研究的試驗結果無法客觀比較。

疫苗臨床試驗的負責人在作出試驗方案后，必須向受試者提供包括此次疫苗臨床試驗針對的疾病、疾病的病原學和影響因素、疾病傳播途徑及與生活方式的關系等方面真實、充分的信息，尤其是可能具有的風險、不可預測的意外和對受試者的要求等。使受試者有充分的時間慎重考慮自主作出選擇。并以書面方式表達其理解接受或拒絕參加臨床試驗的意愿和承諾。在募集疫苗臨床試驗受試者時，必須在知情同意書中說明受試者在隨機分組中可能被分到接種安慰劑的對照組中。受試者只有在充分理解雙盲法和安慰劑的科學意義之后愿意配合，疫苗臨床試驗才能順利進行。

5 疫苗臨床試驗中關于嚴重不良事件的倫理審查

疫苗臨床試驗進行期間，倫理委員會應當全程跟蹤試驗過程，試驗中如發生嚴重不良事件應及時向倫理委員會報告。對特殊的受試者群體(如兒童)尤其應予以充分的倫理考慮[8]。 檢測疫苗的有效性的臨床試驗通常采用兩方面的試驗設計。

以免疫原性作為主要終點指標： 適當的免疫學(包括血清學)指標可以間接體現疫苗的保護力。對于免疫原性分析，通常用接種后免疫應答率(陽轉率)和幾何平均滴度來評估疫苗的免疫原性。比較試驗組和對照組的免疫學指標，可以得到部分疫苗有效性的分析評價。

更重要的疫苗有效性評價疫苗臨床試驗是檢測疫苗的保護效力，即評價新疫苗能否降低感染性疾病的發生率。 是指試驗組人群經過接種疫苗后，相對于安慰劑對照組人群所減少的該疾病發病的比例，這是體現疫苗直接保護作用的客觀評價。 在此，以甲型肝炎疫苗和艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗為例進行分析。

甲型肝炎主要是通過消化道傳染，即污染甲肝病毒的水、食物或未煮熟的貝殼類海產品如牡蠣、毛蚶等經口傳入而感染。因此甲型肝炎的傳播與不潔飲食習慣有關，即“病從口入”。在疫苗臨床試驗階段，疫苗試驗的假設前提是試驗組和對照組人群的飲食衛生習慣均一致。這樣，在疫苗試驗結束時，如果試驗組甲型肝炎發生率顯著低于對照組，即說明疫苗具有有效的保護率，加上上述體液免疫和細胞免疫的免疫學指標，即可評價疫苗是否具有保護性。對于接種了安慰劑的對照組人群中發生甲型肝炎感染的患者， 不屬于臨床試驗的不良反應，而是臨床試驗預期會發生的事件。疫苗臨床試驗的負責方會對患者安排治療，甲型肝炎是可治療的疾病，這一問題不難得到解決[9]。

艾滋病主要傳播途徑是性行為傳播、母嬰傳播(感染了艾滋病病毒的婦女通過妊娠、分娩和哺乳將病毒傳染給嬰幼兒)以及血液傳播(輸入被艾滋病病毒污染的血液或血液制品、 共用未經消毒的注射器)。其中，最主要的途徑是性傳播。預防性艾滋病疫苗Ⅲ期臨床試驗涉及使用安慰劑相關的知情同意[10]:在艾滋病疫苗臨床試驗階段，疫苗試驗的假設前提是試驗組和對照組人群的生活習慣一致，包括性行為習慣。這樣，在疫苗試驗結束時，如果試驗組艾滋病發生率顯著低于對照組，即說明疫苗具有有效的保護率。也要加上體液免疫和細胞免疫的免疫學指標，然后評價艾滋病疫苗是否具有保護性。對于接種了安慰劑的對照組人群中發生艾滋病感染的患者， 同樣不屬于臨床試驗的不良反應，而是臨床試驗中預期會發生的事件。雖然艾滋病目前有“雞尾酒療法”等治療手段，但解決問題顯然要困難得多。

2004年，由默克公司主導名為V520的預防性艾滋病疫苗全球性人體試驗，受試者均沒有感染艾滋病病毒，但都屬艾滋病的高危人群，包括同性戀者和性工作者。受試者被分為兩組，其中一組獲得艾滋病疫苗注射，一組注射安慰劑。2007年階段性中間安全分析測試了其中1 500位受試者，其中絕大多數是男同性戀者。741位受試者疫苗接種組中24人被感染，而在接受安慰劑試驗的762人中，只有21人被感染。這不能理解為疫苗本身會引起感染，但說明這一疫苗不具備保護性。更令人沮喪的結果是，兩組受試者體內的病毒數量沒有差別，說明這一疫苗也沒能在體內抑制病毒，所以疫苗失敗。2007年9月，默克公司宣布放棄花了10年時間研制的這一艾滋病疫苗[11-12]。

艾滋病是危害人類健康的最嚴重疾病之一，艾滋病疫苗研究已經經歷了數百次失敗，科學家仍未放棄努力。由于艾滋病疫苗臨床試驗未獲得完全成功，人們還未仔細考慮，如果在上述臨床試驗中疫苗保護了接種疫苗的受試者，而從倫理角度考慮應當為接受安慰劑的受試者做些什么。

6 疫苗臨床試驗隱私問題的知情同意

知情同意都要涉及保護受試者隱私的問題。通常涉及的是個人信息的不泄露。但對于一些特殊的疫苗臨床試驗，隱私問題有其特殊性。如艾滋病疫苗臨床試驗，招募受試者應當考慮到可能引起社會上一些人的誤解。因此，應將受試者文化程度、年齡、職業等因素綜合進行考慮。尤其在疫苗Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗招募受試者時，隱私的保護更為重要，不適當的媒體渲染受試者參與研究會產生不良影響。

7 疫苗臨床試驗與知情同意相關倫理審查重點

疫苗臨床試驗是非常特殊的科學研究，知情同意是其中重要的一環。知情同意書應當包括以下9個方面的內容：(1)說明邀請受試者參加的疫苗臨床試驗背景，包括針對疾病的性質和危害、疫苗的基本研制情況、臨床批準手續，對于新疫苗要簡述動物實驗的安全性評價；(2)受試者需要理解和配合的內容，包括在隨機雙盲研究中，受試者可能被分在對照組中接種安慰劑；對于已經懷孕和準備懷孕的女性，應當告知是否適合參加；(3)對受試者將要參與完成研究過程的描述，包括全程免疫時間、疫苗接種(注射或口服)途徑、免疫后的隨訪和采血次數、血量等；(4)對受試者可能承擔風險和不適的描述，包括接種疫苗可能的不適、采血的輕度疼痛、瘀斑；疫苗引起的過敏以及可能發生的嚴重不良事件處理預案；(5)對受試者可能的受益的描述，說明科學研究重要意義的同時，應告知一半的受試者不能直接獲得益處，受試者可獲得的交通費和誤工費、營養費等補償以及免費體檢等內容不能作為受試者的受益；(6)對受試者隱私、數據保密的描述，應說明數據由誰掌握、數據的匿名處理以及受試者個人信息和隱私不會外泄的承諾；(7)對受試者有權在任何時候中止其參與試驗并且不會受到任何處罰的承諾；(8)介紹本項臨床試驗負責人和受試者聯系人和聯系方式；(9)列出受試者充分理解并自愿填寫知情同意書的條款。

臨床試驗應采取適當的措施降低風險，以保證疫苗的臨床試驗受試者不處在嚴重疾病和傷害的風險中。疫苗臨床試驗的知情同意應由獨立的倫理委員會審查并獲得批準。預防性疫苗通常適用于健康人群，其中多數疫苗用于兒童和嬰幼兒，因此臨床試驗更要充分關注安全性和倫理考量。 倫理學方面尤其應注意考慮對健康兒童受試者權益的保護問題。 倫理委員會應當納入熟悉疫苗學和免疫學的專家，對于受試者是否會被感染、感染的后果是否嚴重、能否得到有效的治療，以及采用安慰劑的合理性等給予具體考慮。做好疫苗臨床試驗的知情同意工作，能夠促進新疫苗的發展，并使廣大群眾受益。