ICU譫妄藥物治療的研究進展

沈小平 張媛莉

廣東醫科大學附屬醫院重癥醫學科,廣東省湛江市 524001

譫妄在重癥監護病房很常見，是指在短時間內發展的注意力和意識的紊亂，與基線相比，在1d中出現嚴重程度的波動，并伴隨認知上的變化。目前分為三種亞型：活動增多、活動減少和混合型。在ICU譫妄中活動減少型占有相當大一部分，且活動減少型比活動增多型預后更差。譫妄的發生導致了更高的死亡率、更長的ICU停留時間和總住院時間、延長了機械通氣時間、長期的認知障礙以及醫療保健費用的增加，是ICU患者預后不佳的危險因素[1-2]。因此，對ICU譫妄的預防與治療是臨床工作的重點之一。非藥物干預策略可以安全有效減少譫妄的發生，在國內外最新指南都給予推薦[1-2]。但非藥物干預策略并不能完全防止譫妄的發生，且臨床實施難度大、依從性低。而對于藥物的干預策略，除在有特定條件下推薦使用右美托咪定外，在最新指南中并沒有其他藥物推薦[1-2]，這對臨床工作帶來很大挑戰。本文將重點對ICU譫妄的藥物治療進行綜述，為ICU譫妄的治療尋找干預措施提供新思路。

1 ICU譫妄的藥物治療

1.1 中樞性膽堿酯酶抑制劑 中樞性膽堿能神經傳遞受損被認為是譫妄的病理生理機制，研究表明抗膽堿能藥物的使用與譫妄癥狀的增加有關，較低的乙酰膽堿酯酶活性是術后譫妄的獨立危險因素。因此中樞性膽堿酯酶抑制劑成為有吸引力的治療選擇。一項隨機對照研究分析了多奈哌齊對術后譫妄的預防治療[3]，研究表明多奈哌齊雖可減少譫妄的發生率和住院時間、無嚴重不良反應，但與安慰相比無顯著差異。該試驗在設計上存在不足，其納入的研究對象局限于外科術后患者、年齡偏低，且未進行膽堿酯酶測定，因為并不是所有譫妄患者都有乙酰膽堿水平降低，在沒有乙酰膽堿水平降低的患者中使用膽堿酯酶抑制劑顯然是毫無意義的。因此需要進行更加嚴謹、大樣本的臨床研究進一步探討多奈哌齊對譫妄的療效。

1.2 褪黑素和褪黑素受體激動劑 褪黑素是一種神經激素，它具有晝夜節律的調節和同步的生物學效應，其通過加速睡眠啟動和改善睡眠維持和效率來起到催眠的作用。ICU中經常發生睡眠障礙，其特征是第2階段睡眠增加，第3階段和快速眼動睡眠減少，推薦通過改善睡眠減少ICU譫妄的發生[1-2]。因此，褪黑素或褪黑素受體激動劑被用于改善睡眠、減少ICU譫妄的臨床研究。目前關于褪黑素改善睡眠、防治譫妄的研究均為小樣本的試驗，且研究結果相互矛盾，因此仍需要行多中心隨機對照研究進一步探討。幸運地，目前正在進行一項大樣本量、多中心、隨機、安慰劑對照的關于褪黑激素預防性治療ICU譫妄的臨床試驗研究[4]，我們期待該研究的結果。Nishikimi等在最近的一項小樣本量、單中心、三盲、隨機安慰劑對照研究表明雷美替胺顯著降低譫妄的發生率和持續時間[5]。而最近一項回顧性隊列研究就持相反意見[6]，因此，認為雷美替胺能有效防治ICU譫妄為時尚早，仍需要多中心、大樣本量的隨機對照研究去證實。

1.3 右美托咪定 右美托咪定通過作用于藍斑核α2受體及激動內源性促睡眠通路而產生鎮靜催眠作用，使患者維持非快動眼3期自然睡眠狀態，這種鎮靜催眠狀態的特點是患者可以被刺激或語言喚醒，并且在鎮靜催眠過程中不會產生呼吸抑制。目前右美托咪定已經廣泛在ICU中使用。關于右美托咪定對ICU譫妄的治療效果仍有爭議[7-8]，我國最新指南[1]推薦使用右美托咪定預防或治療ICU譫妄，認為右美托咪定可減少術后譫妄的發生，對活動增多型譫妄也可降低譫妄持續時間。而美國最新指南[2]只在機械通氣的成人中有條件地推薦使用右美托咪定治療譫妄，不建議使用右美托咪定預防譫妄、改善睡眠。因此，仍需對具有不同高危因素的人群進行大樣本量的臨床試驗，進一步探索對譫妄預防治療的療效和安全性。

1.4 苯二氮卓類 苯二氮卓類經常用于ICU的鎮靜治療，但苯二氮卓類藥物的使用是ICU譫妄的危險因素，因此國外最新指南已經不推薦苯二氮卓類藥物用于ICU的鎮靜治療[1-2]。

1.5 抗精神病藥 抗精神病藥物用于譫妄的治療是目前藥物治療研究的重點之一，其理論支持依據為多巴胺亢進假說。目前抗精神病藥物仍被國外廣泛應用于ICU譫妄的治療。典型性抗精神病藥氟哌啶醇是最早用于譫妄治療的抗精神病藥，被認為是治療ICU譫妄的首選藥物。 然而，國內外最新指南并未支持常規使用氟哌啶醇，因為關于氟哌啶醇預防及治療譫妄的有效性證據則是相互矛盾的，Santos E等通過對氟哌啶醇預防治療ICU譫妄的薈萃分析認為在譫妄的高危重癥患者中，氟哌啶醇預防性干預可能有助于減少重癥監護病房中重癥患者的譫妄，但需平衡預防治療的獲益和帶來的不良作用[9]。

相對于氟哌啶醇，非典型抗精神病藥(奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮)具有不良反應較少的特點，因此，有研究評估非典型精神病藥的療效。Han等在一項雙盲試驗中比較了氟哌啶醇和利培酮治療譫妄的療效[10]，兩組譫妄指數評分顯著下降，兩組療效或不良反應無顯著差異。該研究存在同時納入ICU和非ICU患者、樣本量小、缺乏客觀評價系統和兩種藥物劑量遠低于ICU譫妄的常用劑量等局限性。Devlin等在比較喹硫平和安慰劑治療ICU譫妄一項多中心、隨機對照的試驗中發現喹硫平治療組譫妄的緩解速度顯著快于對照組[11]，但這項研究同樣局限于樣本量小、推廣范圍小。Skrobik等在一項前瞻性隨機試驗中比較了奧氮平與氟哌啶醇治療重癥監護室譫妄的療效[12]，研究表明譫妄的嚴重程度均降低，兩組間沒有差異，但奧氮平組不良反應更少，但該研究存在隨機化方法不足、樣本量小、缺乏盲法和安慰劑對照組的局限。禚傳君等比較了阿立哌唑與利培酮治療綜合醫院ICU譫妄的治療療效[13]，認為阿立哌唑與利培酮療效相當而不良反應小，但該研究沒有采用盲法，存在一定的局限性。Girard等評估氟哌啶醇和齊拉西酮在ICU機械通氣患者中預防和治療譫妄的療效和安全性[14]，與上述研究結果相反，其研究表明氟哌啶醇和齊拉西酮均不能有效預防和治療ICU患者譫妄。

目前研究數據是互相沖突的，這可能是藥物選擇(抗精神病藥對各種受體具有不同親和力)、譫妄評估工具、研究納入排除標準、疾病的基線嚴重程度差異或主要研究結果之間的差異(多項研究未評估最重要的臨床結果：ICU住院時間、總住院時間、機械通氣持續時間或死亡率)等導致的。此外，除了的研究藥物之外，在大多數研究中還允許使用其他抗精神病藥物，這使結果可能受到潛在偏倚的影響。因此，需要更大的臨床試驗來評估抗精神病藥對譫妄的療效和預后的影響，包括ICU后神經認知和生存結果。

1.6 他汀類藥物 神經炎癥假說是解釋譫妄發生的病理生理機制之一。HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)由于其抗炎，免疫調節和抗血栓形成藥理作用而具有中樞神經保護作用。因此，他汀類藥物被用于預防譫妄。一項多中心、前瞻性隊列研究表明他汀類藥物的使用與ICU譫妄減少有關，特別是在膿毒癥早期[15]。另一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗評估了辛伐他汀對譫妄的治療，結果不支持改善譫妄的發生率[16]。目前的研究結果是相互矛盾、有限的，且各研究高度異質性，因此，仍需要大量的設計合理、多中心、大樣本量研究進一步探討各種他汀類藥物對ICU譫妄的影響。

1.7 其他 此外還有很多其他藥物用于改善譫妄發生的報道，比如：Gagnon等在一項回顧性研究評估了丙戊酸鈉在活動增多型譫妄中使用，結果表明丙戊酸開始治療后48h內的躁動，譫妄和伴隨的精神活性藥物使用減少有關[17]；Volz等在一項前瞻性非隨機觀察隊列研究發現與咪達唑侖或異丙酚相比，使用美索比妥治療可使通氣ICU患者的譫妄發生率降低50%以上[18]、Mohammadi 等一項試點研究中發現賽庚啶顯著降低了術后譫妄的發生率，但并不能減輕譫妄的嚴重程度[19]；Suvorexant一種選擇性的食欲素受體拮抗劑，回顧性研究使用suvorexant可降低ICU患者譫妄的發生率[20]。以上四種藥物防治譫妄的相關研究較少，但仍均需進一步行多中心、隨機對照、大樣本量研究來進一步證實。

2 總結

由于ICU譫妄與嚴重不良預后相關，安全有效的藥物學干預對ICU患者的管理是重要。在使用非藥物預防等常規措施無效的活動增多型譫妄時可考慮使用非典型抗精神病藥物控制譫妄癥狀。目前不少小樣本量、前瞻性臨床研究結果表明藥物干預可以降低譫妄的發生率，但證據級別仍不充分。因此，需要進行更多的大樣本量、多中心、隨機對照研究來探索藥物治療的安全性、有效性以及遠期結局。考慮到譫妄可能涉及到不同疾病、高危因素和不同臨床亞型，未來的譫妄治療研究應該側重于更均質的高風險、相同疾病、同一亞型的ICU譫妄患者，而不是所有的譫妄患者。其次，譫妄為涉及多學科領域的課題，需要組建多學科協作的研究小組來實施研究。最后，需要進行研究方法創新，應該對譫妄評估工具、譫妄干預結果的評判、研究的藥劑、給藥方案、給藥劑量、患者群體的年齡等進行標準化，便于不同研究之間的比較。