多西他賽及其新劑型的臨床應用進展

丁 宏 盧惠茹 蔣 昊

天津市第一中心醫院 1 藥學部 2 干部科 300192

多西他賽屬于紫杉醇的第2代產品，是一種非細胞毒性前提化合物10-脫酰基漿果赤霉素Ⅲ經半合成所得，還可通過與構成細胞骨架主要成分的β微管蛋白N末端的31個氨基酸殘基和中段的217-231氨基酸殘基結合，促進微管微絲間的相互作用增強，促進微管蛋白構象穩定，且其穩定微管作用是紫杉醇的2倍，進而發揮對G2和M期細胞的阻滯作用，有效抑制癌細胞的增殖和有絲分裂[1]。在臨床治療中，多西他賽常用于治療非小細胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等惡性腫瘤，且獲得顯著的治療效果。同時有關研究指出，多西他賽還可對體內免疫功能進行調節，對巨噬細胞的腫瘤壞死因子受體發揮作用，有效釋放白介素-1、腫瘤壞死因子、干擾素等，進而有效抑制和殺傷腫瘤細胞[2]。近些年，隨著國內外對多西他賽研究的不斷深入，該藥物已成為國內腫瘤臨床治療的常用藥物，且在進行新劑型的研究。因此，本文就多西他賽及其新劑型的臨床應用進展進行闡述。

1 多西他賽合成

多西他賽是從紅豆杉的樹皮或針葉中提取的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ半合成得到的紫杉醇衍生物，其相對分子質量為807.89，分子式為C43H51NO14。由于多西他賽結構復雜，受多手性中心和多官能團等因素的限制，增加全合成難度，故半合成法是生產多西他賽最有效的化學方法。有關研究表明，有多種半合成多西他賽方法，但存在步驟多、反應成本高、需柱色譜純化及收率低等問題，無法進行工業化生產[3]。因此，尋找多西他賽工業化生產的方法和通過修飾結構獲得活性更好的新型抗腫瘤藥物尤為重要。有關研究指出，選擇起始原料為苯甲醛，經原12步反應的合成路線，并通過簡化處理、三步純化關鍵中間體及純化目標化合物獲得多西他賽，是一條適合工業化生產的反應路線，具有條件溫和、收率高及操作簡便等特點[4]。同時通過新型高效催化劑三丁基膦制備的多西他賽，反應生成的異構體的比例<2%，且其反應收率>80%。采用柱色譜法純化和回收中間體，作為下次反應時使用，可促進收率提高。采用水解和柱色譜法純化及重結晶多西他賽粗品，獲得純度>99%的產品。該方法具有反應條件吻合、收率高、工藝簡單、易實現工業化及使用時機毒性低等特點。

2 新劑型

目前，多西他賽在臨床治療中得到推廣使用，但其本身處于細胞毒類抗腫瘤藥，且因其溶解性較差，注射劑中含有的溶媒易產生多種毒副反應，常需在使用前采用非甾體抗炎藥物和抗組胺藥物進行預處理。因此，為解決或緩解上述存在的問題，越來越多的學者致力于研究和開發多西他賽注射和口服新型給藥系統。而新劑型可增強藥物的生物利用度、降低毒副作用、提高多西他賽水溶性，增加臨床用藥的安全性。

2.1 注射制劑

2.1.1 脂質體：磷脂分子構成的雙分子層囊泡即為脂質體，藥物根據其親水(油)性能在囊泡內或雙分子夾層內被包封。普通脂質體、免疫脂質體及普通脂質體等是目前研究的主要內容，正如有關研究指出，選擇靶向輔料為新合成膽固醇-PEG-葉酸，制備了葉酸受體介導的多西他賽長循環脂質體，可對體內腫瘤生長產生抑制作用[5]。同時葉酸介導多西他賽長循環脂質體增加體內循環時間的作用明顯優于多西他賽溶液和多西他賽普通脂質，減少心和腦中藥物分布，對心、腦的毒性作用降低。

2.1.2 聚合物膠束：在1984年，聚合物膠束作為一種給藥載體被首次提出，其主要由兩親性嵌頓共聚物自發形成的一種核殼結構，具有納米級粒徑[6]。聚合物膠束不僅可促進難溶性藥物增溶，促進藥物體內循環時間延長，促進藥物毒性降低，且可通過EPR效應實現被動靶向的效果。聚乙烯比咯酮—外消旋聚乳酸嵌段共聚物、聚乙二醇—聚乳酸嵌段共聚物、聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯嵌段共聚物及聚乙二醇—聚己內酯嵌段共聚物等是常用的裝載多西他賽的膠束載體。

聚氧乙烯—聚氧丙烯—聚氧乙烯嵌段共聚物膠束對多西他賽在體內代謝有延緩作用，保持較高濃度的時間較長。聚乙二醇—聚乳酸嵌段共聚物膠束對單一化療藥物(替拉替尼、紫杉醇、多西他賽等)不僅有增溶作用，還可同時增溶幾種藥物，有助于聯合用藥。同時，載2種或3種藥物的聚合物膠束，基本不改變載藥量和粒徑，可穩定存放24h。在pH 7.4釋放介質中膠束可緩慢釋放，而在pH 5.0條件下，可明顯增加釋藥速度，有助于增加靶區內抗腫瘤藥物的濃度，促進藥效提高[7]。

2.1.3 乳劑：將多西他賽制成乳劑，可克服普通注射劑中吐溫80所產生的不良反應，促進藥物的溶解度增加，有效提高藥物穩定性，促進藥物靜脈注射后的刺激性和毒性減少，具有靶向和緩釋的效果。有關研究指出，泊洛沙姆188和大豆磷脂為表現活性劑，大豆油和三酰甘油為油相，制備可注射的多西他賽微乳，可具有較好的穩定性，且藥物濃度高達1g/L，且增加載體量對粒徑、包封率和zeta電位不造成影響[8]。

2.1.4 脂質納米混懸劑：脂質納米混懸劑是一種純藥物納米分散體系，可借助表面活性劑將藥物充分分散。其中神經酸胺—多西他賽脂質納米混懸劑可將整體細胞骨架系統性破壞，最終升高有絲分裂中G2/M期細胞及細胞凋亡比例，同時發揮較好的協同抑瘤效果。

2.1.5 納米粒：以殼聚糖為基質，制備靶向葉酸受體的葉酸偶聯殼聚糖載多西他帶納米粒，其中殼聚糖是一種甲殼素的脫乙酰基產物，屬于帶正電的天然多糖，具有無致敏性、無刺激性及無毒的特點，且生物降解性和生物相容性較好，以其為基質制備的多西他賽納米粒有緩控釋效果[9]。

2.1.6 納米脂質載體：在sLN的基礎上，將與固體脂質在空間上不相容的液體脂質加入，并在一定條件下制備得到的納米給藥載體即為納米脂質載體。同時采用改良薄膜超聲分散法將F68、大豆卵磷脂、單硬脂酸脂、硬脂酸甘油酯和油酸制備成多西他賽—納米脂質載體，且將惡性黑素瘤模型建立在昆明小鼠體內發現，多西他賽—納米脂質載體可增加A549細胞凋亡，對G2/M期產生阻滯作用，且抑制腫瘤生長的效果更為顯著[10]。

2.2 口服制劑 臨床治療中常采用口服給藥的方式進行治療，而采用口服多西他賽治療可在一定程度上緩解和避免注射劑的溶媒產生的問題，有效提高患者治療依從性。雖然目前有關多西他賽口服給藥系統上市的報道較為少見，但許多實驗室已對相關方面展開研究，且已有部分口服制劑進入臨床階段。

2.2.1 干酏劑：以溶液或混懸液狀態將藥物和乙醇共同包載入水溶性聚合物殼內，經噴霧干燥支撐的一種新型固態微囊制劑即為干酏劑，且經掃描電鏡觀察，獲得的多西他賽干酏劑粉末外觀較光滑、圓整，有圓形小突起出現在表面，有一定的粘連在微粒間[11]。同時乙醇的替溶劑可產生微環境增溶的作用，可有效改善水性介質中水難溶性藥物的溶解度及溶出速率，加之噴霧干燥過程中產生的無定形藥物粒徑減少，有效增大表面積，有助于藥物充分接觸親水性囊材，加快干酏劑中藥物溶解和溶出速度。因此，多西他賽干酏劑可成為提高水難溶性藥物溶出速率的新型口服劑型。

2.2.2 磷脂納米粒：通過正交試驗設計，以Tween20為表面活性劑，磷脂為油相采用乳化法制備多西他賽磷脂納米粒。經優化后多西他賽獲得較好的外觀，且經透射電鏡顯示納米粒表現為球狀，載藥量為(1.13±0.02)%，包封率為(94.6±1.8)%，平均粒徑為(360±8)mm；72h累計釋放率為80%，空白血漿加入后可減慢釋放速度[12]。磷脂納米粒是一個藥物和脂質的骨架結構，一部分藥物分子可吸附在納米粒表面，另一部分可在脂質骨架中鑲嵌而形成固體溶液。快速釋放外層藥物，可產生釋放曲線初始階段的突釋。之后通過擴散的方式脂質納米粒中的藥物從脂質結構中緩慢釋放出來。因此，進一步深入研究，其有望成為多西他賽的口服藥物。

2.2.3 固體分散體：采用溶劑法制備不同藥物載體、不同容積和不同載體比例的多西他賽固體分散體，是藥劑學中增加難溶性藥物的生物利用度方法，可使藥物處于高度分散狀況，有效促進藥物的溶解度提高，增加藥物的溶解塑料布，有效改善藥物生物利用度。其中泊洛沙姆188固體分散體增溶多西他賽具有較高的效果，而泊洛沙姆188固體分散體的累計溶出百分率約為原料藥的4倍；且在固體分散體中多西紫杉醇以無定型態或分子狀態[13]。因此，多西他賽固體分散體可促進多烯紫杉醇的體外溶出度和絕對生物利用度提高。

2.2.4 多西他賽—膠束—水凝膠：將多西他賽裝載于膠束中，并結合pH敏感的水凝膠，制備出具有很大潛力的口服制劑。同時采用水化薄膜法制備多西他賽膠束，載藥量為7.76%，粒徑為20nm左右，因多西他賽—膠束粒徑較小，主要在小腸部位吸收，具有顯著的抗腫瘤活性。采用自由基聚合法制備pH敏感水凝膠，并在模擬胃腸道環境下進行pH響應和可逆性試驗[14]。按一定比例混合多西他賽—膠束與水凝膠得到多西他賽—膠束—水凝膠系統，在膠束水凝膠系統中緩慢釋放多西他賽，且因腸靶向的水凝膠作用，該系統生物利用度為75.6%，約為多西他賽—膠束的10倍，加之pH響應的水凝膠可使其在腸道內釋放，顯著降低其毒性，發揮對腫瘤生長的抑制作用[15]。

3 小結與展望

在抗腫瘤治療中多西他賽已獲得顯著的效果，但其溶媒引起的不良反應及水溶性差等問題仍需進一步解決，且減毒增效為重點。目前在新劑型的開發，尤其是注射制劑和口服制劑中已取得極大的進展，可提高患者順行性，減輕藥物毒性作用。雖然，僅有少量制劑進入臨床階段，但隨著研究的不斷完善和深入，臨床治療中將有越來越多的多西他賽新劑型進入，在癌癥的治療中發揮更為顯著的效果。