利拉魯肽治療2型糖尿病的療效和藥物經濟學的研究進展

王冬曉，蒙光義，王緝義，鄭 新

(1.玉林市婦幼保健院藥劑科，玉林 537000；2.玉林市第一人民醫院藥學部，玉林 537000)

胰島β細胞功能減退和胰島素抵抗是2型糖尿病(T2DM)的主要病理基礎，利拉魯肽作為促胰島激素GLP-1類似物，能有效降低患者高血糖水平，控制血糖波動范圍和變異幅度，明顯改善和促進受損胰島β細胞功能的恢復，具有低血糖、風險小和明顯減輕體質量等優點[1]。本文就利拉魯肽治療T2DM的臨床療效和安全性以及藥物經濟學的研究進展進行綜述，為臨床合理應用利拉魯肽提供參考依據。

1 利拉魯肽治療2型糖尿病的臨床療效

1.1降低血糖水平 利拉魯肽治療T2DM能夠明顯降低血糖水平，單獨使用或與其他常規口服降糖藥或胰島素聯用均能快速地降低空腹血糖和餐后2 h血糖水平。高會敏等[2]采用利拉魯肽單藥治療40例初診T2DM患者3個月后，餐后2 h血糖和空腹血糖分別為9.3±0.6和6.3±1.1 mmol·L-1，明顯低于格列美脲對照組的12.5±0.9和9.4±1.7 mmol·L-1。陸靜爾等[3]以口服二甲雙胍片為對照組，采用利拉魯肽單藥治療48例初診T2DM患者12周后，利拉魯肽組的空腹血糖和餐后2 h血糖分別為6.8±0.5和9.5±0.8 mmol·L-1，明顯低于二甲雙胍對照組的7.8±0.6和11.9±1.1 mmol·L-1。張萍等[4]以胰島素和二甲雙胍為對照組，采用利拉魯肽聯合胰島素和二甲雙胍方案治療新診斷T2DM患者的臨床療效,利拉魯肽組的空腹血糖和餐后2 h血糖分別為5.99±0.85和7.95±1.47 mmol·L-1，明顯低于胰島素和二甲雙胍對照組的7.26±0.52和9.97±1.44 mmol·L-1。

1.2降低糖化血紅蛋白 降低糖化血紅蛋白(HbA1c)是反映血液中葡萄糖水平的一個中長期指標。林華容等[5]采用利拉魯肽聯合二甲雙胍緩釋片治療初發T2DM患者46例，治療12周后HbA1c水平為6.2%±0.7%，明顯低于治療前的8.6%±1.4%和格列齊特緩釋片聯合二甲雙胍緩釋片治療后的6.9%±0.9%，組間比較差異均有統計學意義(P<0.05)。蒙光義等[6]評價利拉魯肽聯合二甲雙胍片治療40例T2DM患者的臨床療效，治療12周后，HbA1c由治療前的9.20%±2.24%降低至治療后的7.63%±2.08%，治療前后比較差異具有統計學意義(P<0.05)；但治療前后與甘精胰島素聯合二甲雙胍方案比較差異均無統計學意義，提示利拉魯肽和甘精胰島素具有相同的臨床療效，均能顯著降低HbA1c水平。劉璠等[7]分別采用利拉魯肽和預混胰島素治療40例T2DM患者，治療12周后，利拉魯肽方案和預混胰島素方案的HbA1c水平分別由治療前的8.27%±0.71%和8.57%±0.75%降至治療后的6.86%±0.40%和7.04%±0.62%，2組患者治療前后比較差異均具有統計學意義(P<0.05)，但治療前后的組間比較差異均無統計學意義。胥娟等[8]分析初診T2DM患者30例采用利拉魯肽單藥治療12周后，HbA1c水平分別由治療前的7.76%±1.24%降至治療后的6.13%±0.57%，治療前后比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。由此可見，利拉魯肽可明顯有效地降低和控制HbA1c水平，具有良好的臨床療效。

1.3調節C肽和果糖胺 胰島β細胞釋放胰島素和C肽，C肽均不受內源性或外源性胰島素水平的影響，但在評估胰島β細胞功能時C肽比胰島素更準確和客觀[9]。施劭鋒等[10]選取61例新診斷的T2DM患者，隨機分為給予利拉魯肽聯合甘精胰島素治療的利拉魯肽組(29例)和給予甘精胰島素對照治療的甘精胰島素組(32例)，結果顯示，利拉魯肽組起效較快，患者的空腹C肽和餐后2 h C肽在治療4周后，較治療前均明顯改善；在治療4和12周后，空腹C肽和餐后2 h C肽水平均明顯低于甘精胰島素組，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)；甘精胰島素組在治療12周后明顯低于治療前(P<0.05)。毛培軍等[11]研究顯示，采用利拉魯肽治療T2DM患者16周后，其空腹C肽水平由治療前的0.74±0.18 mmol·L-1明顯降至治療后的0.65±0.14 mmol·L-1(P<0.05)，但采用地特胰島素治療的患者空腹C肽治療前后分別為0.76±0.24和0.73±0.22 mmol·L-1，前后比較差異無統計學意義，其治療后的空腹C肽2組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，提示利拉魯肽治療對于降低空腹C肽明顯優于地特胰島素組。蒙光義等[6]研究結果顯示，分別采用利拉魯肽和甘精胰島素治療的T2DM患者，治療后2組患者果糖胺水平均明顯降低(P<0.05)，但采用利拉魯肽治療的患者果糖胺水平降低幅度明顯大于采用甘精胰島素治療方案(P<0.05)，提示利拉魯肽能明顯改善和促進胰島β細胞分泌功能的恢復。由此可見，利拉魯肽在改善和調節C肽和果糖胺分泌水平方面優于甘精胰島素或地特胰島素等其他降糖藥物。

1.4改善胰島β細胞功能和降低胰島素抵抗 胰島β細胞功能進行性衰退和胰島素抵抗是糖尿病發病的主要病理生理機制，改善和促進胰島β細胞功能的恢復是治療糖尿病的本質方法。國外研究顯示，利拉魯肽可改善胰島β細胞功能，提高HOMA-β指數并降低HOMA-IR指數[12]。LEAD系列臨床試驗顯示[13-14]，利拉魯肽有良好的降糖及保護胰島β細胞功能作用。崔克勤等[15]采用利拉魯肽治療68例新診斷的超重或肥胖T2MD患者共24周，結果HOMA-β由治療前的14.12%±4.01%顯著升高至治療后的33.98%±6.87%(P<0.01)，而HOMA-IR則由治療前的3.41±0.62降至治療后的1.98±0.32(P<0.05)，提示利拉魯肽能有效促進超重或肥胖T2MD患者的胰島β細胞功能恢復和改善胰島素抵抗指數。郭陽陽等[16]選擇口服藥物血糖控制不佳且體質量指數(BMI)≥24 kg·m-2的90例T2MD患者，對照組在口服降糖藥物基礎上加用甘精胰島素，而治療組則加用利拉魯肽，治療12周后，治療組HOMA-IR由治療前的6.06±1.35顯著降至治療后的4.29±0.82(P<0.05),但對照組HOMA-IR則由治療前的5.17±1.27升高至治療后的7.15±1.742，治療后較治療前顯著升高(P<0.05)，提示使用甘精胰島素治療并不能改善胰島素抵抗指數，但采用利拉魯肽則能有效改善胰島素抵抗；其研究結果同樣顯示，利拉魯肽均能明顯有效地改善超重患者(BMI<28 kg·m-2)和肥胖患者(BMI≥28 kg·m-2)的胰島素抵抗問題。蒙光義等[17]研究顯示，40例T2MD患者采用利拉魯肽聯合二甲雙胍方案治療后HOMA-β明顯升高(P<0.01)，由治療前的15.9%±4.3%升高至治療后的42.3%±12.8%；而HOMA-IR明顯降低(P<0.01)，由治療前的2.9±0.9降低至治療后的2.2±0.6；但與甘精胰島素聯合二甲雙胍方案相比，治療前后差異均無統計學意義。由此可見，利拉魯肽可有效改善和促進胰島β細胞功能水平的恢復，降低胰島素抵抗，保護胰島β細胞功能。

1.5控制血糖波動和變異 張潔等[18]采用利拉魯肽治療40例既往使用胰島素和口服降糖藥物聯合方案治療血糖控制不佳的T2DM患者，加用利拉魯肽12周后，患者的平均血糖波動幅度由治療前的3.98±0.52 mmol·L-1降至1.52±0.2 mmol·L-1，治療前后比較差異具有統計學意義(P<0.05)，提示利拉魯肽能有效平穩降低血糖水平和血糖的波動幅度。王平等[19]采用利拉魯肽聯合地特胰島素治療32例既往采用預混胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者12周后，結果顯示，血糖漂移最大幅度由治療前的8.22±1.69 mmol·L-1顯著降至治療后的1.87±0.25 mmol·L-1(P<0.05)，血糖漂移系數由治療前的1.87±0.25顯著降低至治療后的1.07±0.11(P<0.05)，結論提示利拉魯肽聯合地特胰島素能有效降低患者的血糖漂移水平。黃昭穗等[20]分別采用利拉魯肽和門冬胰島素治療血糖控制不佳的伴肥胖T2DM患者各30例，治療12周后，利拉魯肽組的平均血糖波動幅度、最大血糖波動幅度和血糖波動系數分別為3.2±1.7 mmol·L-1，7.4±1.3 mmol·L-1和1.3±1.0，均明顯小于門冬胰島素組的6.1±2.5 mmol·L-1，8.0±1.1 mmol·L-1和3.0±1.1，組間比較差異均具有統計學意義(P<0.05)，提示利拉魯肽在控制血糖波動和變異水平方面均明顯優于門冬胰島素。可能與其控制空腹血糖和餐后血糖水平以及作用半衰期延長有關。

1.6控制和降低體質量 與其他藥物不同，利拉魯肽有效治療糖尿病的同時可以降低患者的體質量，且降低肥胖或超重患者的體質量作用更顯著[21-22]。針對伴有超重或肥胖的糖尿病患者，相關指南也推薦選擇具有減輕體質量作用或對體質量沒有影響的降糖藥物如利拉魯肽作為一線或二線治療用藥[23]。李意等[24]選取超重或肥胖T2DM患者62例，分為利拉魯肽組30例(采用利拉魯肽聯合胰島素方案治療)和胰島素組32例，治療12周后，利拉魯肽組患者的平均體質量降低了4.7±6.4 kg，而胰島素組體質量則增加了1.0±2.1 kg，治療前后體質量變化絕對值比較差異有統計學意義(P<0.05)。魏春燕等[25]系統評價利拉魯肽降低超重和肥胖T2DM患者體質量的療效，分析了8項共3 560例患者的隨機對照試驗研究， Meta分析顯示，利拉魯肽組體質量減少值顯著多于安慰劑組[MD=-1.71，95%CI(-2.25，-1.17)，P<0.001]，體質量減輕>5%的患者占總體的比例也顯著高于安慰劑組[RR=2.20，95%CI(1.83，2.63)，P<0.001]。一項Meta分析系統評價顯示，在降低患者體質量方面，利拉魯肽在降低超重和肥胖T2DM患者體質量方面均優于安慰劑組[RR=-0.91，95%CI(-1.01，-0.81)，P<0.000 01]、胰島素組[RR=-2.88，95%CI(-3.37,-2.39),P<0.000 01]、格列美脲組[RR=0.45，95%CI(-0.62，-0.27),P<0.000 01]和艾塞那肽組[RR=-1.12，95%CI(-1.32，-0.92)，P<0.000 01][26]。利拉魯肽能有效控制和降低超重或肥胖患者的體質量，但其遠期療效仍有待進一步的需要大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗進行驗證。

2 利拉魯肽的不良反應

低血糖是胰島素治療期間最常見的并發癥[27],同時低血糖引發的死亡率相對較高[28]。利拉魯肽在改善血糖控制的情況下不增加低血糖的風險，因其降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，因此低血糖事件的發生率較低[29-30]。其常見不良反應主要是胃腸道不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉等[31-32]。李晶晶等[33]研究顯示，采用利拉魯肽治療的觀察組患者在低血糖、胃腸道反應、貧血、水腫、谷丙轉氨酶升高和肌酐升高等方面的不良反應發生率為11.63%(5/43)，顯著低于采用常規口服降糖藥物治療的對照組患者的41.86%(18/43)(P<0.05)，且觀察組無患者發生低血糖事件，但對照組有4例患者發生低血糖事件。文獻報道[34]，使用利拉魯肽和二甲雙胍治療超重或肥胖T2DM患者，患者不良反應包括低血糖、惡心、嘔吐和腹瀉，使用利拉魯肽治療后不良反應發生率為13.33%(6/45)，略高于使用二甲雙胍治療的12.00%(6/50)，其中2種藥的低血糖事件發生均為2例，發生率較低。但一項Meta分析顯示，利拉魯肽治療超重或肥胖T2DM患者在惡心、嘔吐、腹瀉、輕中度低血糖和外周水腫的發生率方面均顯著高于安慰劑組[27]；也有T2DM患者注射利拉魯肽后發生心臟房室傳導阻滯的不良反應的個案報道[35]。因此，合并心臟病或使用可能影響心臟藥物的患者，在使用利拉魯肽時也需要密切關注心臟房室傳導阻滯的不良反應。

3 藥物經濟學評價

蒙光義等[36]采用最小成本分析方法研究利拉魯肽和甘精胰島素分別聯合二甲雙胍緩釋片治療80例T2DM患者的藥物經濟學效益，結果顯示，在降低空腹血糖、餐后2 h血糖和HbAlc水平方面，與甘精胰島素聯合二甲雙胍方案相比，利拉魯肽聯合二甲雙胍方案不具有成本優勢；但每降低1個單位體質量，利拉魯肽聯合二甲雙胍方案所需成本為5 274.32元，明顯小于甘精胰島素聯合二甲雙胍方案的24 622.47元，表明利拉魯肽在降低和控制體質量方面具有較佳的成本優勢。楊淑蘋等[37]研究顯示，成功治愈1例T2DM患者，格列美脲和甘精胰島素需要花費的成本均為利拉魯肽的1.17倍，而羅格列酮需要花費的成本為利拉魯肽的1.68倍，利拉魯肽具有更好的臨床療效和更優的成本優勢。國外一項分析顯示,利拉魯肽治療T2DM患者的復合終點達標率為32.00%，明顯高于艾塞那肽25.00%、甘精胰島素15.00%、格列美脲8.00%和羅格列酮6.00%的復合終點達標率[38]。胡春陽等[39]采用利拉魯肽全球Ⅲ期臨床試驗的臨床數據進行研究分析，結果顯示，與羅格列酮、格列美脲、甘精胰島素和艾塞那肽相比，利拉魯肽每治療100例患者分別使額外的26,24,17和7例患者達到復合終點達標率，且利拉魯肽成本效果更小，利拉魯肽是治療T2DM具有成本-效果兼優的治療方案。

綜上所述，利拉魯肽作為GLP-1類似物可有效降低血糖和糖化血紅蛋白水平，平穩控制血糖波動和變異水平，調節C肽和果糖胺，改善和促進胰島β細胞功能的恢復，降低胰島素抵抗，顯著降低體質量，具有良好的臨床療效和安全性。同時，基于利拉魯肽治療T2DM的成本效果優勢和良好的藥物經濟學效益，可以考慮和推薦其作為臨床治療具有成本與效果兼優的個體化治療方案。但關于其遠期的臨床療效、安全性和藥物經濟學的評價，仍有待進一步的大樣本、長期隨訪的隨機對照試驗研究加以驗證。