血管性癡呆的研究進展

2019-02-22 00:47:27周華東

西南軍醫 2019年5期

陳樂，周華東

隨著我國老齡化人口的急劇增多，腦血管疾病以及神經退行性病變的患病率呈現明顯的上升趨勢[1-2]。VaD屬于血管性認知障礙的一種，是一種常見的癡呆形式，與腦血管疾病的發生密切相關，發病以后將嚴重影響患者的生活質量及生命安全[3]。盡管在過去十年中對VaD的研究取得了很大進展，但在一些關鍵問題上仍有一些爭議需要解決。在本篇文章中，我們概述了VaD的疾病特征，總結了治療管理的現狀，并對未來的研究提出了建議。最終為提高VaD患者的生活質量提供可靠的依據。

1 VaD流行病學和危險因素的研究

最新的研究表明，VaD是癡呆發生的第二大原因，僅次于阿爾茨海默病。阿爾茨海默病和VaD分別占癡呆總數的53.4%和26.3%[4]。隨著年齡的增加，VaD的患病風險大約每5.3年增加一倍，增長速度略低于阿爾茨海默病，阿爾茨海默病患病風險大約每4.5年增加一倍[5]。另外，在腦卒中后3個月，大約有15-30%的患者發生癡呆[6]。雖然一些研究已經表明，在腦卒中患者中阿爾茨海默病可能更為常見，但在一項對75歲以上的腦卒中患者(阿爾茨海默病高危組)的研究指出，腦卒中后VaD患病比例占據了癡呆總數的75%以上[7]。

腦卒中后癡呆發生的危險因素包括年齡增長、受教育程度低、女性、存在血管危險因素和卒中的復發[6]。在沒有腦卒中的情況下，VaD發生的危險因素也與上述相似，尤其是年齡的增長和血管危險因素的存在。血管危險因素主要包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、缺血性心臟病以及現在吸煙和當前飲酒[8-9]。另外的一項研究顯示，老年人晚期抑郁是VaD發生的一個危險因素[10]。腦成像和病理學檢查發現老年人晚期抑郁可能導致多種血管異常，這也為抑郁癥與VaD的發生提供了可能的機制聯系[11]。VaD目前尚無有效的治療方法，探討VaD發生的危險因素能夠為其防治提供重要的理論依據。因此，需要更多的臨床研究來探索VaD發生的相關危險因素。

2 VaD臨床特征和診斷的研究

VaD的認知功能改變比其他疾病如阿爾茨海默病更為復雜，并且高度依賴于血管的病理改變所引起的特定神經元的變化。皮層下的血管病變經常出現，阻斷了前額葉紋狀體回路，主要導致注意力缺陷，信息處理以及執行功能障礙[12]。如果用檢測阿爾茨海默病的簡易精神狀態檢查的方法對癡呆癥進行標準篩查[13]，可能會對上述功能障礙缺乏敏感性。其他突出注意力和執行功能的測試，如蒙特利爾認知評估量表(Montrealcognitiveassessmentscale)[14]或血管性癡呆評估量表(vasculardementiaassessmentscale)[15]可能會增加對VaD的檢出率。另外，VaD對其他神經系統功能如記憶、語言和實踐的影響更大。社區研究顯示VaD和阿爾茨海默病之間的臨床神經精神癥狀有明顯的重疊，但在VaD患者中抑郁和冷漠尤為突出，而妄想和幻覺則較少出現[16]。雖然VaD與阿爾茨海默病的平均認知功能下降率相似，但是相對于阿爾茨海默病，VaD的死亡率更高[17]。這可能與VaD患者腦血管的病理變化有關。

VaD的診斷包括兩個過程，一是存在癡呆的癥狀，二是存在作為癡呆原發病因的腦血管病的證據。當臨床上兩種現象存在聯系時應考慮診斷VaD。對VaD的診斷目前常用的標準包括：哈金斯基缺血量表(HachinskiIschemicScale).美國國立神經疾病與腦卒中研究所等定制的診斷標準(NINDS-AIREN).世界衛生組織編制的精神與行為障礙分類與診斷標準(第十版)中有關VaD的診斷標準(ICD-10).美國精神醫學會編制的精神障礙診斷與統計手冊(第四版)中有關VaD的診斷標準(DSM-Ⅳ)[18]。但是這些診斷標準在敏感性和特異性方面有很大差異，各有所長且不能相互替代，因此在診斷VaD的過程中需要綜合運用上述標準。顱腦影像學檢查對診斷VaD也具有重要意義，MRI能更精確地顯示腦血管疾病的程度、位置和范圍，但CT對陳舊的腦血管疾病病灶和廣泛的白質病變也有重要的診斷價值[19]。

3 VaD的神經病理特征研究

腦血管疾病似乎可以引起腦組織病理損傷并損害認知功能，但發現腦血管病理改變對認知功能下降和癡呆發生的確切機制是極其困難的。這種困難表現在血管病理變化的內在異質性，血管病理改變如大血管動脈粥樣硬化、小血管動脈粥樣硬化以及腦淀粉樣血管病，可導致腦皮質和皮質下梗死、腦白質和灰質微梗死以及大腦和小腦微出血[20]。所有這些病理變化都可能發生在整個腦內，并可能導致VaD的發生[21]。在75歲以上的人群中，腦和血管病理改變是廣泛存在的，并可能引起輕度認知障礙和更嚴重的認知障礙如癡呆的發生[22]。在MRI神經影像學上發現的腦小血管疾病，如腦白質病變，可能主要與輕度的認知功能損害有關[23]。在沒有阿爾茨海默病或其他退行性病變存在的情況下，VaD的發生需要大量的血管病理學改變來誘導。因此單純VaD的發病率可能遠低于目前的水平，可能僅占全部癡呆的10%，而且大部分都具有大的腦血管梗塞[20,24]。但是也有研究認為通過影像學證實，在沒有大的血管梗塞存在的情況下也可能有VaD的發生和發展[19]。因此，當臨床上評估腦血管疾病對癡呆癥的影響時，僅考慮血管病理學對認知功能的損傷是不全面的，可能還要考慮其他與癡呆相關的因素。和腦血管疾病一樣，神經退行性疾病的負擔也隨著年齡和認知障礙的嚴重程度加重而增加[22]。因此，隨著年齡的增加和癡呆嚴重程度的加重以及各種腦病的存在升高，導致混合性癡呆的比例上升而單純性的癡呆比例下降。所以，單一的考慮VaD或阿爾茨海默病的發生和發展是比較困難的，更多的實驗來研究兩者機制的聯系與區別是非常重要的。

4 VaD的管理策略

對癡呆患者的一般管理原則也適用于VaD，包括對患者的及時診斷，準確的評估和治療合并癥。然而，尋找更有效的方法治療VaD比阿爾茨海默病更加困難。針對VaD的治療，目前運用最多的是膽堿酯酶抑制劑和美金剛，兩者都是針對阿爾茨海默病患者的常用藥物。在VaD患者中使用這兩種藥物主要是因為兩種疾病之間可能存在著神經病理學和神經化學重疊的證據，特別是VaD中也存在膽堿能系統的缺陷[25]。但是也有研究認為在單純的VaD中膽堿能系統可能是完整的，這種缺陷可能存在于混合性癡呆和阿爾茨海默病中[26]。所以針對單純性VaD的治療，上述兩種藥物可能沒有預期的效果，臨床上的治療效果可能僅是混合性癡呆的改善。針對治療的有效性和可能產生的副作用，國外的指南認為膽堿酯酶抑制劑和美金剛不適用于治療單純性VaD[27]。有研究發現營養性神經肽-腦活素對治療VaD有一定的陽性作用[28]。其他相似的研究也認為腦活素對血管性疾病和認知功能的改善有積極作用[29]。但仍需大量的臨床研究進一步證實。

針對VaD的初級預防也有很多研究。就降低膽固醇而言，Shepherd的研究[30]將6000人隨機分配為兩組分別服用普伐他汀和安慰劑，6年后觀察各組的認知功能，發現兩組的結果無差異性。Rea的研究與之類似[31]，他隨機分配20,537名年齡在40-80歲存在血管疾病或糖尿病的患者接受辛伐他汀或安慰劑治療，5年后發現認知功能障礙發生率幾乎相同。上述研究不能說明降低膽固醇治療可以預防VaD的發生。但是這有可能是實驗的局限性所致，仍需大量的臨床實驗進一步證明。降低血壓似乎對預防VaD的發生更有意義。Peters[32]和Forette[33]的研究都顯示抗高血壓治療可以降低認知功能障礙的發生率。但是認知功能障礙也包括阿爾茨海默病和混合性癡呆，所以并不能準確判定降壓治療對VaD的影響。抗血小板治療對預防癡呆的發生也有很多研究，Meyer等[34]的研究證明應用阿司匹林治療VaD有一定積極作用。但是Pearce[35]觀察了3000例腔隙性腦梗死患者對比應用抗高血壓和抗血小板治療的療效，結果顯示兩種治療對預防癡呆的發生并沒有顯著性差異。盡管高血壓、血脂異常等是VaD發生的相關危險因素，降低膽固醇、抗高血壓和抗血小板治療可能是通過預防腦卒中的發生來預防VaD，但是單一使用他汀類藥物、降壓藥物或抗血小板藥物來干預VaD的發生效果并不理想。說明針對VaD的一級預防需要綜合考慮危險因素并聯合治療。

5 小結