中藥商陸抗腫瘤作用研究進展

李 玄,郭心靈,楊俊杰

本文描述的是被《中國藥典》2015 年版[1]收錄作為藥用的為商陸(PhytolaccaacinosaRoxb)和垂序商陸(P.americanaL).的干燥根。當前除手術作為癌癥治療的主要手段外，化學藥物治療、放射治療方法和免疫細胞療法一直作為臨床抑制腫瘤生長的重要手段。近年腫瘤的免疫細胞療法有部分已在海外上市。雖然其顯示短期數據良好，但存在不能控制有效復發率，治療窗窄，副作用難于處理，價格昂貴等問題；雖然存在這些問題，但其依然有希望作為癌癥治療的突破口。我國的傳統中藥商陸既有成分可以直接抑制某些腫瘤細胞生長，又有成分可以刺激淋巴細胞免疫細胞提高抗瘤活性，通過更深的研究或許可以為腫瘤的免疫細胞療法或是癌癥治療提供新的支持。

1 商陸的活性成分

商陸經分離發現含有三萜皂苷類、揮發油、多糖、氨基酸，甾醇等化學成分。三萜皂苷為目前商陸被認定的最主要的特征性成分，已分離鑒定的成分主要有：美商陸皂苷元，2-羥基商陸酸，商陸酸，商陸二酸A、B等，商陸皂苷元等多種皂苷類化合物[2]。揮發油成分主要為棕櫚酸和亞油酸：劉瑞娟等[3]利用水蒸氣蒸餾法提取結合GC-MS分析鑒定成分顯示：棕櫚酸(52.49%)和亞油酸(21.60%)，大于 2%的成分有6種。多糖類成分主要為商陸多糖-I(PAP-I)和商陸多糖-Ⅱ(PAP-Ⅱ)，可經DEAE—纖維素分離獲得。此外，商陸中存在多種蛋白多肽類成分，包括：商陸素(PWM)，抗病毒蛋白(PAP)，單多肽鏈結構的抗真菌蛋白(PAFP-R1和PAFP-R2)以及多種黃酮類，酚酸類，甾醇類化合物。

2 商陸抗腫瘤作用的實驗研究

目前商陸抗腫瘤活性研究主要有商陸多糖(PAP-I，PAP-II)、商陸皂苷(ES)、商陸抗病毒蛋白(PAP)三個集中點。多報導[4-6]稱醋制后的商陸細胞毒活性表達不明顯，但可以多途徑地增強機體的免疫細胞活性或直接刺激免疫系統產生細胞因子而發揮間接腫瘤細胞毒性，具體情況如下。

早期報導[7]中，ES是一種T淋巴細胞分裂原。1983年Mosmann[8]報導小鼠IFN-γ、IL-2及LT是由TH(T1輔助細胞)合成的。中國商陸皂苷ES能誘生IFN-γ、IL-2及LT。而由這些細胞因子混合制成的MLF制品曾作為早期的二代細胞治療藥劑開展過臨床實驗[4]。

王洪斌等[9]發現商陸多糖PAP-I在體外實驗中能促進刀豆球蛋白A(ConA)及脂多糖(LPS)誘導的淋巴細胞增殖，刺激小鼠脾淋巴細胞產生IL-2 及集落刺激因子(CSF)，激活T淋巴細胞分泌IL-2、IL-3從而增強混合淋巴細胞反應。另一項研究[10]發現PAP-II小劑量可顯著促進絲裂原誘導的淋巴細胞增殖，且PAP-II能顯著并呈劑量及時間依賴性促進小鼠脾細胞產生CSF。

湯杰印等[11]報導商陸皂苷甲(EsA) 通過下調p-ERK/2、AP-1表達，抑制了IL-1β誘導的大鼠腎小球系膜細胞(rGMC)增殖。

ZhangJP、QianDH等[12]報導商陸多糖PEP-I能夠顯著抑制移植性腫瘤S180生長，促進脾臟增生，提高T淋巴細胞和IL-2 的產生能力，使MΦ對S180 和L927 的細胞毒作用增強。

徐志工等[13]也曾報導商陸皂苷(ES)能增強脾細胞殺傷P815 和L929 腫瘤細胞活性及IL-2 誘導的LAK細胞活性，提高MΦ對MethA的細胞毒活性，延長腹水型小鼠的存活期，顯著抑制移植型腫瘤S180 ；同時由商陸誘生的多種淋巴因子混合制品對人肺癌細胞株、HeLa細胞、人肝癌細胞株、Jurkat及Malt-4等細胞有不同程度的毒性作用，對人正常細胞(WISH細胞株)無毒性作用。

向莉等[14]發現商陸抗病毒蛋白(PAP)通過影響細胞周期調控蛋白表達使G0+G1期細胞比例增高，S期比例降低，從而改變了細胞周期分布，此外PAP上調FasL蛋白表達,下調Fas蛋白表達，誘導人神經膠質瘤細胞U251細胞凋亡。

董海東等[15]發現將商陸抗病毒蛋白(PAP)與單克隆抗體表面結合可顯示出極強的抗急性白血病細胞活性，能特異而高效地殺傷T細胞及T淋巴細胞白血病細胞CEM，并可通過氯喹來提高PAP免疫毒素殺傷能力，在對抗原陰性的SP2/O細胞及正常細胞時殺滅作用較弱或無活性。說明商陸對腫瘤細胞表面免疫相關分子的修飾作用也是其發揮細胞毒作用的途徑之一。

此外，袁素等[16]研究發現，商陸和土貝母、蛇六谷、貓尾木等藥材配伍，針對胸膜間皮瘤病人有很好的抗瘤作用，效果顯著。

3 商陸誘導調節細胞活動的其它研究

子宮內膜異位癥(endometriosis,EMs)是指具有生長功能的子宮內膜組織(腺體和間質) 出現在子宮腔被覆內膜及宮體肌層以外的其他部位，屬良性疾病，但具有侵襲、擴散等惡性腫瘤的生長特征[17]。商陸皂苷甲能抑制子宮內膜異位癥引起的M2 型丙酮酸激酶、磷酸酰肌醇轉移蛋白和熱休克蛋白8 在子宮內膜異位癥大鼠腹腔巨噬細胞中高表達，而磷酸甘油醛脫氫酶表達減少[18]。

龐軍等[19]通過將商陸水煎劑與原發性腎病綜合征(PNS)病人血清共培養后，發現上清液中IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的量顯著降低，推導商陸水煎液可能通過降低血清中的可溶性白介素 2 受體(sIL-2R)使阿霉素腎病大鼠模型的蛋白排泄量減少，從而使得血清白蛋白量增高。

周倩等[20]報導大于100μg/mL濃度的商陸皂苷甲對HK-2 細胞有一定的毒性，其毒性機制與細胞氧化應激，凋亡等相關。

4 商陸的其它藥理學應用

4.1 商陸皂苷有瀉下，利尿，祛痰作用，商陸的多種不同炮制品均有不同程度的利尿作用；商陸皂苷祛痰作用略弱于經水解后的商陸皂苷元，商陸皂苷元通過興奮舌神經，反射性引起腺體分泌補足呼吸道粘膜，同時促進了纖毛運動，從而使痰液易于排出[21]。其鉀鹽在保肝、降低門靜脈壓、補鉀方面有臨床效果。

4.2 商陸酸甲脂與二羥基商陸酸有抗炎，降轉氨酶等作用[22]；能緩解熱、紅、腫、痛等炎癥反應以及減少炎癥滲出。

4.3 王琪[23]將生商陸切片置于高壓蒸鍋中蒸后烤干，碎成粉，壓片。兒童用量酌情減少，可治療包括尋常型銀屑病在內的多種銀屑病；對全身性濕疹、玫瑰糠疹等也有一定的應用價值。

4.4 商陸生物堿有弱的鎮咳作用；酸性商陸多糖對肝病患者有提高食欲、降脂作用。

4.5 有記載商陸有墮胎作用，同時有記載商陸鹽泥以酒調敷，或商陸與紫花地丁、忍冬藤一起搗爛，貼于瘡瘍腫毒未潰，石疽患處，有消腫拔毒作用。

4.6 綠莖商陸苗可作為野生蔬菜，制作商陸粥對肝硬化腹水患者進行食療[24]。

4.7 商陸可制作成抗病毒農藥，同時商陸可應用于治理土壤錳污染[25]。

5 小 結

商陸藥理學活性眾多且已被開發用于治療多種疑難病癥。商陸在我國具有悠久的藥用歷史，臨床療效顯著，然而可能正因為其成分的復雜多效，使得商陸在我國雖然有著可大量栽培，資源豐富且易開發的優勢，實際應用卻遠達不到理想中的狀態。

其具體原因可能歸咎于：一是商陸的藥理活性研究限定于個別化合物時，作用機制不明確；二是就算是對商陸提取出的個別化合物進行研究，其藥用效用也可能具有多樣性，應用于某些疾病時的毒理作用仍不明確；三是商陸提取出的單一化合物藥用效果可能會低于多成分混合，因研究價值降低，導致研究不全面。

因此，亟待解決的問題是如何在臨床治療實踐以及民間驗方的基礎上，確切地闡明藥材商陸(某一炮制方法制得的商陸)針對某單一疾病的活性成分及其作用機制，并將其開發應用于臨床。

腫瘤作為本文敘述的重點，是目前最困擾人類的疾病之一。從上述文獻中可看出商陸抗腫瘤的效應途徑可大致分為三類。第一類，直接抑制：商陸多糖或商陸抗病毒蛋白，商陸皂苷甲等成分具有直接的抗腫瘤活性，抑制某些類型的腫瘤細胞生長；第二類，促進免疫細胞生成：某些商陸多糖成分可以通過調節細胞因子的生成，影響免疫細胞亞型的合成比率，起到對某些瘤類型抑制的作用；第三類，抗瘤輔助用藥[24]：中藥學應用中可將商陸作為腫瘤治療的輔劑，主要因為其具有利尿降壓抗炎的作用，同時能起到提高部分免疫的作用，作為輔劑能對主藥起很好的支撐作用。

商陸為有毒中藥，為了解除其毒性造成的適用范圍限制，商陸誘導的多細胞因子混合制品[25]對正常細胞無毒性，僅對腫瘤細胞顯示活性這一特性對抗腫瘤篩選指導研究尤為重要；在保留活性成分的研究基礎上，需要進一步解釋闡述商陸的藥效物質基礎、作用機制或免疫機制，積極建立穩定可靠的純化制造以及質量評價方法。此外結合中藥化合物純化、淋巴細胞因子培養、結構修飾等研究，達到為商陸減毒增效的研究目的，從而更好的為商陸的臨床安全及其廣泛合理應用提供理論依據。