黑素皮質(zhì)素受體4基因rs489693位點(diǎn)多態(tài)性與慢性精神分裂癥患者療效、BMI及高血糖的關(guān)系

管曉波, 徐靜文, 劉 群, 童艷晨, 陸 崢, 劉 飛

(1. 上海市民政第三精神衛(wèi)生中心康復(fù)三病區(qū), 上海 200435； 2. 上海市民政第三精神衛(wèi)生中心醫(yī)務(wù)科, 上海 200435；3. 上海市民政第三精神衛(wèi)生中心治療病區(qū), 上海 200435； 4. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院臨床精神科, 上海 200065)

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的衰退性疾病，通常需要長期甚至終生使用抗精神病藥物治療。抗精神病藥誘發(fā)的體質(zhì)量增加(antipsychotic-induced weight gain, AIWG)是抗精神病藥物的常見不良反應(yīng)，是患者治療依從性差的主要原因之一，且增加發(fā)生2型糖尿病、代謝綜合征和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。各種抗精神病藥物導(dǎo)致的AIWG嚴(yán)重程度各有不同，其中以氯氮平和奧氮平誘發(fā)AIWG尤為突出。第二代抗精神病藥(second generation antipsychotics, SGA)奧氮平通過作用于控制能量平衡的下丘腦，增加進(jìn)食刺激，繼而導(dǎo)致體質(zhì)量增加、代謝紊亂及高血糖風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。除了藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致精神分裂癥患者發(fā)生肥胖的原因還包括不良生活方式、社會(huì)心理因素和基因缺陷等。

隨著SGA相關(guān)體質(zhì)量增加的藥物遺傳學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，人們致力尋找明確的候選基因以便指導(dǎo)臨床選擇避免肥胖的藥物。黑素皮質(zhì)素受體-4基因(melanocortin four receptor, MC4R)屬于一個(gè)包含7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶聯(lián)受體家(G-protein-coupled receptors, GPCR)，這個(gè)基因家族在下丘腦神經(jīng)核群調(diào)整攝食區(qū)域有較低水平的表達(dá)[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)缺乏MC4R等位基因r(MC4R-/-)的大鼠會(huì)產(chǎn)生肥胖癥狀，而雜合子基因鼠(MC4R+/-)出現(xiàn)中度肥胖的表型[7]。全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide assoeiationstudy, GWAS)發(fā)現(xiàn)MC4R附近的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)rs489693與SGA肥胖相關(guān)基因位點(diǎn)，該基因位點(diǎn)多態(tài)性導(dǎo)致體質(zhì)量增加具有遺傳生物學(xué)合理性[8]。……