MTHFRC677T基因純合突變、高Hcy伴多項自身抗體陽性腦梗死1例

李 濤，崔京京，李曉燕，劉 欣，李偉皓，祖志超，郭亞平，王 佩

病例男，46歲，因發作性右側頭面部麻木10余天，加重伴右側肢體無力19 h，于2019年6月27日入院。患者10 d前曾檢查頭顱磁共振，未見新發梗死，口服“葉酸片、甲鈷胺營養神經”治療，效果不佳。既往體健，無吸煙飲酒史。查體：BP 140/90 mmHg，神志清楚，構音障礙，右側眼裂小，右側眼球震顫（+），右側面部汗少，伸舌右偏，右側指鼻試驗欠穩準，右側巴氏征可疑陽性，NIHSS評分2分，洼田飲水試驗5級，GCS評分15分。頭顱CT未見異常密度增高影；頭顱MRA平掃示延髓右側部梗死；頸部血管彩超示右側椎動脈頻譜形態異常，遠端病變可能。血常規：白細胞 17.13×109/L，血小板 576×109/L；血生化：ALT 64 U/L，AST 43 U/L，TBIL 26.1 mol/L，DBIL 8.8 mol/L，IBIL 17.3 mol/L，ALP 70.5 U/L，γ-GT 28.11 U/L，Hcy 112.5 mol/L， 血糖血脂正常；病毒性肝炎感染指標、腫瘤標志物、感染相關指標等未見明顯異常。進一步篩查腦血管疾病危險因素，檢測ANCA示核周型-ANCA(pANCA）強陽性，檢測MTHFRC677T基因示TT型。由于患者肝功能異常，進一步檢測肝臟疾病抗體譜示，抗SLA抗體強陽性、PCA陽性。建議患者行肝組織穿刺活檢，患者拒絕。

臨床診斷：（1）腦梗死，椎-基底動脈系統小動脈閉塞型；（2）高血壓病 1 級；（3）肝功能異常；（4）高 Hcy 血癥。給予患者清除氧自由基、抗動脈硬化、改善循環、營養神經、補充葉酸和肌注維生素B12降Hcy、抗血小板聚集等治療20 d后，患者好轉出院。

討論腦卒中是世界第2致死原因，其致殘率高達50%。腦梗死占腦卒中的60%～80%[1]，嚴重威脅患者生命和健康。氧化應激不僅是腦梗死等缺血性腦血管病的重要病理生理反應，同時又在疾病的各個階段起著不同程度的作用[2]。因此，能夠引起氧化應激反應的致病因子與腦卒中的關系成為研究熱點。

本例為中年男性，既往體健，且無吸煙飲酒史，無高血脂、糖尿病等心腦血管疾病的高危因素，但是依據其臨床表現、頭顱MRA等明確診斷為小動脈閉塞型腦梗死。診療過程中發現，患者Hcy水平顯著升高達112.5 mol/L。研究認為，Hcy水平輕度至中度升高（＜50 mol/L）是誘發缺血性腦卒中的獨立危險因素[3]。一項關于心腦血管疾病和Hcy關系的研究表明，Hcy水平每增加5 mol/L，腦卒中的風險增加1.65倍[4]。高Hcy通過誘導細胞氧化應激、活化炎癥介質、損傷血管內皮、影響凝血功能、誘導平滑肌細胞增殖等多種機制發揮致病作用，可能氧化應激占主導地位。Hcy可以降低谷胱甘肽過氧化物酶mRNA水平，從而抑制該酶的活性，導致內皮細胞的抗氧化機制受損[5]。

分析Hcy升高的原因，患者MTHFRC677T基因純合突變，PCA陽性。MTHFR是葉酸代謝的關鍵酶，MTHFR可以催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉化還原為5-甲基四氫葉酸，此過程為Hcy的甲基化提供甲基，從而調節Hcy水平[6]。MTHFRC677T基因突變導致MTHFR活性降低甚至缺乏，進而影響Hcy代謝，引起Hcy水平升高。PCA是機體免疫系統功能紊亂、針對胃壁細胞表面的H+/K+ATP酶和胃泌素受體產生的一類免疫球蛋白[7]，該抗體生成后作用于胃壁細胞，使鹽酸、內因子分泌減少，維生素B12等多種營養物質吸收障礙，而維生素B12是Hcy代謝的甲硫氨酸循環過程中必需的輔因子[8]，一旦缺乏，將導致Hcy堆積、水平升高。因此，MTHFR基因突變和PCA的產生共同作用，致使Hcy水平升高。

抗SLA抗體是1型自身免疫性肝炎（AIH）的特異性抗體，其特異性均接近100%，且具有致病性[9]。本例該抗體強陽性，高度懷疑AIH。但由于患者拒絕肝組織穿刺活檢，現有指標尚不滿足AIH的診斷。對其致病機制的研究發現，它還可以引起體內氧化應激反應，因此，它也可以造成患者腦梗死的發生，但目前國內外相關研究較少?？筍LA抗體靶抗原為硒代半胱氨酸-tRNA合成酶[10]，一旦產生會影響其正常功能，使硒代半胱氨酸合成障礙。硒代半胱氨酸是谷胱甘肽過氧化物酶等含硒酶的活性中心，谷胱甘肽過氧化物酶是一種過氧物分解酶，它在體內可以催化還原性谷胱甘肽轉化為氧化性谷胱甘肽，這一過程使有毒的過氧化物還原成無毒的羥化物，從而保護細胞膜結構和功能不受過氧物的干擾和損害[11]。因此，抗SLA抗體的產生致使谷胱甘肽過氧化物酶活性降低，體內的過氧物不能被還原而造成堆積，致使氧化應激反應發生。

ANCA是血管炎的血清標志物，本身即具有損傷性，一旦產生作用于中性粒細胞，使其異常死亡破裂，釋放大量酶類及其他內容物，作用于血管壁及其周圍組織，發生炎性反應、甚至變性壞死繼發多種病癥。血管內皮的炎性病變是心腦血管疾病的病變基礎，也是心腦血管疾病急變的始作俑者[12]。

本例MHTFRC677T基因純合突變、PCA陽性造成Hcy的顯著升高。高Hcy血癥和抗SLA抗體均可以通過抑制谷胱甘肽過氧化物酶活性，引起氧化應激反應。患者同時合并ANCA陽性、血管的炎性病變等多種因素，共同導致腦梗死的發生。本例的復雜性在于出現了多項檢測指標的異常，通過對這些看似毫無關聯指標的深入分析發現，在它們的綜合作用下，導致腦梗死發生。因此，在了解致病機制后，在后續治療上就充分考慮了這些因素的病因治療，獲得很好的療效。

綜上所述，對腦梗死患者應及早篩查HCY、MTHFRC677T基因及ANCA等自身抗體，以利于疾病的早期診斷和治療。