抗胃壁細胞抗體的研究現狀

梁 穎，郭亞平，劉 欣，崔京京，李曉燕，宋文杰，李 欣

抗胃壁細胞抗體（PCA）是自身抗體家族的重要成員，是機體免疫系統功能紊亂后，B淋巴細胞針對胃壁細胞表面的H+/K+-ATP酶產生的一類免疫球蛋白。一旦生成，即與其靶抗原發生免疫反應，致使胃壁細胞受損，使鹽酸、內因子分泌降低，維生素B12等多種營養物質吸收障礙，引起消化不良、營養不良、胃炎、貧血等多種病癥。PCA存在于自身免疫性胃炎（AIG）和惡性貧血（PA）患者的血清中[1]，是檢測AIG和PA的重要指標，但它并不是AIG和PA的特異性抗體，也可見于其他疾病，如1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺病、脊髓亞急性聯合變性等。因此，檢測PCA等自身抗體，對于早期發現相關疾病，并早期治療顯得尤為重要。筆者將從PCA的靶抗原、檢測方法及與相關疾病的關系作一綜述。

1 PCA的靶抗原與檢測方法

1.1 PCA的靶抗原 PCA的靶抗原為胃壁細胞表面的H+/K+-ATP酶上的α和β亞基，位于壁細胞分泌小管微絨毛的膜內[2]。PCA有器官特異性，不與胃以外的其他器官和臟器發生反應，但無種屬特異性，故可用大鼠或猴的胃壁細胞作為抗原基質。PCA的免疫球蛋白（Ig）類別主要為IgG、IgA和少量IgM。

1.2 PCA的檢測方法 目前檢測PCA的方法主要有間接免疫熒光法（IIF）、免疫印跡法（WB）、酶聯免疫吸附法（ELISA）、放射免疫分析（RIA）等。IIF法采用小鼠胃組織作為抗原基質，將組織切片與患者的血清一起溫育，以使抗體與抗原結合。再加入熒光素標記的免疫球蛋白，其結合抗體-抗原復合物。通過熒光顯微鏡判讀標本陰陽性，但判讀結果與技術人員的經驗有關。ELISA是定量的，有助于監測抗體滴度[3]。與ELISA相比，RIA是一種更精確的自身抗體評估方法[4-7]，但是，RIA需要特殊的實驗室條件和專業的實驗室設備，目前不適用于臨床工作。

2 PCA與相關疾病的聯系

2.1 PCA與AIG AIG又稱A型慢性萎縮性胃炎（AIG），是一種在自身免疫的基礎上發生的胃體、胃底萎縮的慢性炎癥性疾病，疾病早期無典型癥狀，晚期病情加重繼發多種疾病，治療困難。據報道，AIG的發病率為2%[8]，隨年齡增長而增加[8-9]，PCA見于80%～90%的AIG患者。胃黏膜中持續存在的炎癥是由CD4+T細胞和PCA之間的相互復雜作用引起的。PCA產生后，壁細胞被破壞，影響鹽酸和內因子的生成。鹽酸不僅有助于食物的消化吸收，還可通過使蛋白質變性去除蛋白質結合的鐵，有助于將三價鐵（Fe3+）還原為可被機體吸收的二價鐵（Fe2+），因此，鹽酸缺乏影響鐵離子的吸收，從而導致缺鐵性貧血。鹽酸缺乏還會中斷生長抑素對胃壁細胞產生營養作用的負反饋，引起高胃泌素血癥，空腹血清胃泌素水平與胃酸濃度呈負相關，與胃體萎縮程度和PCA滴度呈正相關[2]。慢性高胃泌素血癥導致泌酸黏膜中的腸嗜鉻樣細胞增生，久之可能發展為胃類癌及腫瘤[10]。在嚴重AIG患者中，由于晚期黏膜萎縮，胃壁細胞大量喪失，導致抗原來源消失，PCA也隨之消失[11]。自身免疫性胃炎以往是通過胃鏡及病理活檢來幫助診斷，但此時癥狀嚴重，治療困難，因此，臨床一線遇到可疑患者時，若能及時篩查PCA等自身抗體，可以早發現疾病、早期治療，減少慢性癥狀和不可逆并發癥的發生。

2.2 PCA與惡性貧血（PA） PA是由于內因子缺乏繼而維生素B12吸收障礙而引起的大紅細胞性貧血。PA可被認為是AIG的終末期，大約10%～15%的PCA陽性患者和高達25%的AIG患者存在惡性貧血。PCA在PA中陽性率非常高，在疾病早期可達到80%～90%[12]，而抗內因子抗體的敏感性較低，僅在60%的PA患者中發現，但對PA具有高度特異性[11]，聯合檢測PCA和抗內因子抗體有助于PA的診斷。PA的發病率隨著年齡的增長而增加，PCA產生后內因子分泌減少，繼而維生素B12吸收減少，核酸合成障礙，DNA復制減慢，核分裂時間延長，導致巨幼細胞性貧血[13]。同時還伴隨神經系統癥狀，如麻木、感覺異常、四肢乏力等，早期識別這些癥狀非常重要。因為維生素B12缺乏所導致的神經系統病變是無法逆轉的，但定期和持續有效的維生素B12治療可以降低相對較高的血清PCA滴度[14]，減輕損害。

2.3 PCA與脊髓亞急性聯合變性（SCD） SCD是由于維生素B12的攝入、吸收、結合、轉運或代謝任一環節出現障礙導致體內含量不足，而引起的神經系統變性的疾病，常見于中老年人，以四肢麻木、深感覺異常、共濟失調、痙攣性癱瘓等為主要表現，常伴有貧血、萎縮性胃炎等疾病[15]。PCA產生后抑制含有內因子成分胃酸的分泌，使胃腺體萎縮，從而加劇內因子分泌不足，維生素B12吸收減少。維生素B12是參與體內甲基化的重要物質，一旦缺乏可引起神經脫髓鞘，導致腱反射減弱或消失、肢體麻木等癥狀，造成SCD、脫髓鞘腦病等神經系統疾病。張瑞云等[16]報道，8例SCD患者有5例PCA陽性，給予肌注維生素B12治療均有效。而PCA陽性的SCD患者經胃腸道補充維生素B12是無效的，治療方案應改為肌肉注射。

2.4 PCA與自身免疫性甲狀腺病（AITD） AITD是由于機體免疫功能紊亂，產生針對甲狀腺的自身抗體而形成的甲狀腺疾病。PCA不僅見于AIG和PA患者的血清中，也見于AITD患者，如PCA見于22%的Graves病和32%～40%的甲狀腺功能減退癥患者[17]。有研究發現，抗甲狀腺抗體升高的患者，其PCA也明顯升高[18]。若AITD患者PCA陽性，則表明此患者更易發生AIG[19]。AITD患者PCA的檢出率在兩種性別中相似，并且與年齡關系不大。有文獻報道，在橋本甲狀腺炎中，PCA的存在并不影響甲狀腺功能，但是，PCA陽性患者需要更高劑量的左旋甲狀腺素治療[20]。有一項針對產后甲狀腺炎的研究，在54例產褥期婦女中，18例在分娩前PCA即為陽性，其中10例在產褥期PCA的濃度上升了2～9倍。在5年的隨訪中，4例被診斷為高胃泌素血癥，2例出現維生素B12濃度降低，3例胃黏膜已發生慢性炎癥及萎縮[21]。

2.5 PCA與1型糖尿病（T1DM） T1DM是由于自身免疫系統破壞產生胰島素的胰腺胰島β細胞而引起的，PCA在10%～15%的兒童和15%～25%的成人T1DM患者中被發現[22-23]，T1DM患者中，AIG和PA的患病率分別為5.0%～10.0%和2.6%～4.0%[24]。在T1DM患者中，與PCA陽性相關的免疫危險因素包括胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶-65抗體和甲狀腺過氧化物酶抗體。與谷氨酸脫羧酶-65抗體的關聯，可能是由于谷氨酸脫羧酶-65不僅存在于胰腺和腦中，而且還存在于甲狀腺和胃中。在T1DM患者中，還觀察到PCA 陽性與 HLA-DR5 相關的 HLA-DQA1·0501-B1·0301單倍型之間的弱關聯[25]。另外，一項采用RIA的研究數據顯示，隨著T1DM發病年齡的增加，PCA陽性率也增加[26]。研究表明，在出現高胃泌素血癥和胃蛋白酶原濃度降低的T1DM患者中，PCA在PA被診斷多年之前就已存在[27]。

PCA的陽性率隨著年齡的增長而增加，若受其他自身免疫病影響則陽性率更高，尤其是AITD和T1DM。目前PCA主要用于監測自身免疫性胃炎和惡性貧血，但是它還見于其他疾病，對多種疾病有預測價值。因此，當PCA出現時，要結合患者的病情綜合分析，盡量避免漏診。