肝源性糖尿病胰島素抵抗與谷氨酸脫羧酶抗體的相關性研究現狀

李波 綜述，王曉棟，陳茂林，魏嵋 審校

（西南醫科大學附屬中醫醫院肝膽病科，四川瀘州 646000）

肝臟作為葡萄糖代謝的重要器官，一旦肝功受損，將嚴重影響正常糖代謝，出現糖耐量減退，甚至發展為糖尿病（diabetes mellitus，DM），這種繼發于慢性肝實質損害發生的糖尿病稱肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）[1-3]，于1906年被Naunyn等學者提出[4]，1947年由Megyesi等命名[5]。雖然肝源性糖尿病發病率偏低，約占所有糖尿病的5%，但中國各類肝臟疾病如慢性肝炎、肝硬化發病率較高，患者數目龐大，據統計資料顯示，慢性肝病患者中50%～80%存在糖耐量異常，其中35% 最終發展為糖尿病[6-9]。在肝硬化患者中，糖耐量受損的比例高達90%，10%～20%患者受到糖尿病的困擾，加重家庭經濟負擔[10]，而正常人群糖尿病發病率僅5%～10%[11]。隨著發病率的上升，引起眾多醫家的關注和研究，已成為目前肝病與糖尿病交叉學科研究的重點。

1 肝源性糖尿病的診斷

世界衛生組織(WHO)、美國糖尿病協會(ADA)及《2013年糖尿病防治指南》均未將肝源性糖尿病定為一種獨立的糖尿病類型，而是一種特殊情況下的糖尿病[12]，臨床癥狀輕重不一，沒有典型的“三多一少”癥狀[13]，極少發生酮癥酸中毒[14]、視網膜病變等[15]，往往表現為納差、黃疸、腹脹等消化系統癥狀，國內外尚無統一診斷標準，但國內學者提出診斷要點[16-18]：①明確肝功能損害的臨床表現和實驗室結果；②否認既往有糖尿病病史；③糖尿病發生前或發生同時有肝臟疾病病史；④符合WHO 糖尿病診斷標準；⑤排除原發性及繼發性高血糖癥等。

雖然目前尚無權威的診療指南，在醫學界有爭議，然而，肝病與糖尿病均為全身性疾病，兩病并存相互影響，使病情更加復雜化。研究資料顯示，長期處于高血糖狀態，會加快肝細胞衰竭程度，影響生活質量，降低患者的長期生存率。肝源性糖尿病也成為影響肝病患者生存率的又一潛在危險因素，并增加發生肝癌的危險性[19]。因此，認識肝源性糖尿病的發生機制，探討肝病與糖尿病的關系，應對肝病和糖尿病的雙重威脅，指導制定合理預防措施和規范治療，具有十分重要的臨床指導意義。

2 胰島素抵抗是肝源性糖尿病最主要的發病機制

研究發現，肝源性糖尿病既有1型糖尿病因免疫紊亂、病毒感染引起胰島素

分泌絕對缺乏的表現，又有2型糖尿病胰島素抵抗的特征[20]。因此，有人稱它為第三型糖尿病（T3DM）。肝源性糖尿病發病機制極其復雜尚未闡明。眾多學者提出胰島素抵抗學說、肝細胞損傷學說、胰島素分泌代謝異常學說[21]、門-腔靜脈分流“逃逸”學說、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)與生長激素(growth hormone，GH)代謝紊亂、肝炎病毒及其免疫復合物毒性作用學說等，其中，胰島素抵抗是比較公認的發病機制中心環節[22-24]。

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態，指正常水平的胰島素(insulin，INS)分泌量刺激靶細胞攝取和利用葡萄糖的生理效應明顯減弱，或者是靶細胞維持代謝、利用葡萄糖的正常生理效應需要超常量的INS才能發揮作用，同時伴有高胰島素血癥[25]。在機體正常代謝下，肝臟有儲存、運輸、代謝葡萄糖的作用，胰島素自胰島β 細胞分泌后，經門靜脈入肝，50%～80% 胰島素經肝臟代謝清除，當各種原因存在肝功能損傷時，肝實質細胞數目減少，肝功能減退，經肝滅活的胰島素減少，同時因存在門體分流[26]，部分血清胰島素未經肝臟降解而直接進入血液循環，減少肝臟對胰島素的攝取及滅活，使血清中胰島素含量增加，造成繼發高胰島素血癥[27]；同時因肝功異常造成體內胰島素抗體物質水平升高，如免疫復合物及生長激素、糖皮質激素、胰高血糖素等，導致外周組織如肝細胞、肌肉細胞和組織細胞等胰島素受體減少，親和力下降，降低胰島素利用率，加重胰島素抵抗[28-29]。最新研究發現，炎癥狀態下脂肪細胞所分泌細胞因子失衡，也參與胰島素抵抗[30]。

因此，胰島素抵抗不僅可引起2型糖尿病，也是引起慢性肝病患者糖耐量異常及肝源性糖尿病發病機制的中心環節，參與疾病發生、發展的整個過程。Kim等[31]研究發現顯示肝源性糖尿病患者空腹血糖（fasting plasma Glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，PP2h）及胰島素抵抗指數(insulin resistance index，HOMA-IR)I顯著高于其他2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者，存在胰島素抵抗現象。李建梅等[32]研究發現，78.8%（126/160）肝硬化患者存在糖耐量減退，25.6%存在臨床糖尿病，提示胰島素抵抗參與肝源性糖尿病的發生，與Garcia研究結果一致[33]，且肝硬化患者的Child-Pugh分級與胰島素水平呈正相關,與胰島素敏感指數呈負相關[34]，說明胰島素抵抗的程度隨著肝硬化程度的加重而加重。

3 谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）作為胰島素抵抗的重要檢測指標，對診斷肝源性糖尿病具有指導價值

胰島素抵抗作為肝源性糖尿病的主要發病機制，但國內外尚無標準的檢測手段。1979 年研發的正常血糖胰島素鉗夾技術是目前較為公認的“金標準”，但因其費用昂貴，耗時長，不宜臨床推廣。1985年Mathews 以空腹胰島素和空腹血糖為基礎，進一步提出了穩態模型，1996年Haffner年創新為(FINS×FBG)/22.5，即胰島素抵抗指數(hemeostasis model assement of insulin resistance，HOMA-IR)，作為一種敏感性較好的間接檢測方法，但因在正常糖耐量者和糖尿病患者中，胰島素檢測結果相差比較大，影響胰島素抵抗的客觀評價而極少應用于肝源性糖尿病疾病的研究領域[35]。因此，客觀對胰島素抵抗進行檢測、評估，對肝源性糖尿病診治具有重要意義。

最新研究發現，谷氨酸脫羧酶(glutamicacid decarboxylase,GAD)是抑制性神經遞質γ -氨基丁酸的生物關鍵限速酶，通過自分泌和旁分泌信號調節β 細胞合成及分泌胰島素的功能，其抗體(GAD antibody,GADA) 主要在胰島β 細胞表達，可引起胰島β 細胞結構和功能異常，誘發胰島素分泌障礙[36-37]，可能是調節胰島素合成與分泌的自分泌信號。Beakkeskov等首次證明GAD是Ⅰ型糖尿病的自身抗原，對臨床診斷I 型糖尿病及自身免疫性糖尿病具有獨特價值[38-39]。最新研究發現，GADA具有出現早、持續時間長、陽性率高以及年齡跨度大等優點，具有預測胰島功能的重要價值，是胰島素抵抗的重要監測指標，對診斷肝源性糖尿病有重要意義[40-41]。

研究發現，肝炎病毒感染可導致機體免疫系統紊亂，使β 細胞無法分泌成熟的胰島素，產生GADA等針對胰島素β細胞的抗體，且GADA 作為胰島細胞損傷的預測指標，可通過血清進行檢測，并且存在一定正相關的關系，也就是說，血清中高滴度的GADA 預示著更為嚴重的胰島β 細胞功能損害[42-43]。

4 結論

胰島素抵抗是國內外比較公認的肝源性糖尿病發病機制中心環節，也是引起肝纖維化、肝硬化進展、疾病進一步惡化的相關因素。GADA作為胰島細胞功能損傷監測的指標，存在正相關關系，可作為肝源性糖尿病診斷的重要診斷依據，從而定性、定量的對肝源性糖尿病的診斷與病情進行評估[44]。因此，進一步對肝源性糖尿病與胰島素抵抗之間的發生機制進行分析研究，闡明GADA與胰島素抵抗之間的相關性，尋找可能存在的肝病與糖尿病之間的危險因素，旨在制定合理、針對性的防護措施，對肝源性糖尿病的診療具有突破性的臨床意義。