保留腎單位手術腎功能預后影響因素的研究進展

劉鵬飛,嚴奉奇，倪建鑫，侯廣東，武國軍

(空軍軍醫大學：1.西京醫院泌尿外科；2.唐都醫院泌尿外科，陜西西安 710000)

腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，約占成人惡性腫瘤的2%～3%，在過去的20年里，全球RCC發病率以每年約2%的速度顯著增長，外科手術是RCC的主要治療方式[1]。對于臨床T1期腎腫瘤患者來說，保留腎單位手術(nephron sparing surgery,NSS)與根治性腎切除術(radical nephrectomy,RN)的腫瘤學治療效果相當，遠期隨訪復發、轉移率無顯著差異，但NSS可以更好地保留腎功能和提高患者生存質量[2-3]。然而即使行NSS，患者術后腎功能也會出現下降，可能受多種因素的影響，包括不可改變因素，如患者年齡、術前腎功能、腫瘤大小、位置和復雜度等，及可改變因素，如缺血時間、缺血類型、保留腎組織體積等。長期以來，傳統觀點認為腎缺血損傷是術后腎功能最主要的可改變的影響因素，最近的研究則表明腎組織的數量(術后殘留腎體積)可能取代腎缺血損傷，成為術后腎功能最主要的可改變的影響因素，然而關于術后腎功能真正的決定因素仍極具爭議。本文總結了近年來關于NSS中腎功能預后可改變因素的研究，重點分析腎缺血和保留腎組織體積對術后腎功能影響的現有證據，為臨床上更好地保護行NSS的患者腎功能提供參考。

1 NSS與腎功能

隨著人們健康意識的提高及影像學診斷技術的發展，局限性腎腫瘤的檢出率逐步升高[4]。YATES等[5]研究表明，小腎癌(small renal masses,SRMs)發病率每年以3.7%的速率增加，20世紀70年代，SRMs的偶發檢出率為7%～13%，而現在已達48%～66%。以前治療腎腫瘤的主要方式是RN，但隨著局限性腎腫瘤檢出率提高，微創手術技術尤其機器人輔助腹腔鏡腎部分切除術技術的進步，促使NSS在國內外得到極大發展。GO等[6]一項基于100多萬慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)患者人群研究，表明CKD與心血管事件、住院和死亡風險的增加相關。隨著人們對腎功能不全有害影響的認識日益深刻[7-8]，與RN相比，NSS在腎功能方面明顯獲益[2-3]，更加有力地推動著NSS的發展。NSS目前已經成為臨床T1期腎腫瘤的標準治療方法，并逐漸擴大適應證在泌尿外科領域廣泛應用[1]。

NSS后新的腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)基線是重要的長期生存率預測指標，尤其是對于已存在CKD的患者[9-10]。超過25%的局限性腎癌患者早已存在CKD，能夠從優化的NSS中獲益，從而將進展為腎衰竭的風險最小化，并降低死亡率[3]。盡管NSS較RN能更好地保留腎功能，但術后仍會出現腎功能下降。對于有雙腎的患者人群，大多數研究表明術后手術腎功能下降了約20%，總腎功下降了約10%[11-13]；NSS后成年人對側腎代償性作用有限，最近的研究結果僅為2.2%[14]，在其他大多數研究中約為4%～6%[11,15]。對于孤立腎患者的研究也得出近似結果，術后腎功能下降約20%[16-17]。2013年，GILL等[18]提出了“renal trifecta”概念，明確了NSS的三個目標：①腫瘤切緣陰性；②術后腎功能損傷最小化；③術后無泌尿系統并發癥。局限性腎腫瘤手術治療取得了良好的腫瘤學效果，如何減小NSS后腎功能損傷已經成為最重要的問題。

2 腎缺血損傷

NSS術中為了控制腎組織出血、保證術野清晰，常規需暫時阻斷腎蒂血管，從而引起了腎組織缺血及再灌注損傷。傳統上認為缺血損傷是NSS術后腎功能損傷的主要可改變的危險因素，熱缺血時間(warm ischemia time,WIT)>30 min會造成術后腎功能不可逆的損傷，應將WIT控制在30 min以內[19]。然而，關于安全的WIT閾值一直存在爭議，一些研究認為人類腎臟對缺血耐受性比預期中更強，WIT在40～55 min內仍是安全的[20-21]。最近一些研究則認為WIT應該控制在20～25 min以內[22-25]，THOMPSON等[22]對362例行NSS的孤立腎患者術后腎功能進行研究，發現WIT每增加1 min，術后急性腎衰竭的風險增加5%，新發的CKD Ⅳ期風險增加6%，得出了著名的結論：WIT應限制在25 min以內，當腎血管被阻斷時“every minute counts”，尤其對于孤立腎患者來說，應盡可能地減少WIT。在有正常對側腎患者人群的前瞻性研究中，PORPIGLIA等[23]和YASUHITO等[26]采用腎核素掃描作為更精確的腎功能評價指標，均證明WIT>25 min時，殘留腎會出現不可逆腎損傷。

盡管安全的WIT閾值尚未明確，但延長的WIT會造成患者腎功能損害的理念一直被泌尿外科醫生認同。為了減小缺血時間，越來越復雜的技術應用于NSS中。GILL等[27]發展了早期解除夾閉技術，僅在腫瘤切除和進行連續縫合的初始時夾閉腎血管，隨后腎血管被提前解除夾閉，所有后續的為了確保止血和修補腎盂腎盞所進行的縫合都是在血流灌注的情況下進行。在GILL等[18]進行的研究中，與傳統阻斷腎蒂血管相比，使用此技術大大減少了WIT，從平均31 min減小到14 min，總腎功保存百分比從79%提高到89%(P<0.000 1)。2011年，GILL等[28]首次提出了“零缺血”技術，即高選擇性腎動脈分支阻斷技術，并應用于15例行LPN患者中，取得了良好的結果。DESAI等[29]的研究也支持零缺血技術術后eGFR下降更小。雖然這些技術理論上很有吸引力，但由于復雜的技術挑戰、潛在增加的風險如失血增加，可能會妨礙其廣泛應用，仍需要更多的研究驗證其獲益程度。

一些研究證明了阻斷腎動脈時腎低溫能起到保護作用，人類腎臟對于冷缺血時間(cold ischemia time,CIT)耐受長于熱缺血[13,24-25,30-31]。最近，ABDELDAEIM等[30]對120例存在CKD的T1期腎腫瘤患者進行隨機化前瞻性研究，觀察到術后熱缺血組患者比冷缺血組更易出現eGFR下降，術后隨訪3個月和2年的相對危險度分別為1.34和2。為了減少熱缺血損傷，產生了一系列腎低溫保護技術，如在開放性NSS中，常使用冰屑覆蓋在腎臟表面降低腎臟溫度[24-25]；在微創NSS術中，有人提出了新的降溫技術，如經輸尿管逆行灌注降溫法[32]或經腎動脈灌注降溫法[33]也取得了成功。

然而，關于可耐受的安全的CIT上限尚未明確。在一項大型多中心研究中，通過比較537例孤立腎患者開放性NSS不同的缺血技術(無缺血、熱缺血、冷缺血)，THOMPSON等[34]發現與無缺血相比，熱缺血和冷缺血可顯著增加急性和慢性腎衰竭和暫時性透析的風險，WIT>20 min(P=0.002)和CIT>35 min(P=0.003)時與術后急性腎衰竭發生率增加相關。與此一致，一些研究結果也表明CIT最大安全點為35 min[20,35]。也有一些研究認為人類腎臟可以耐受更長的CIT，TATSUGAMI等[36]研究發現50 min內的CIT能預防術后腎功能下降。FUNAHASHI等[24]和YOO等[25]研究報道，冷缺血對腎功能有保護作用，術后腎功能恢復對冷缺血持續時間基本不敏感。然而，EGGENER等[37]對來自6個中心的1 396例有正常對側腎的行NSS患者進行回顧性研究，其中874例采用冷缺血，522例采用熱缺血，結果發現年齡、性別、腫瘤最大徑是術后腎功能下降的獨立預測因素，而缺血類型、缺血時間和手術方式均與遠期腎功能無關。正如作者文章中所言，雖然術后腎功能下降在熱缺血組和冷缺血組之間沒有觀察到差異，但這并不能最終確定腎低溫缺乏保護作用，可能是由于非隨機研究設計、顯著的選擇偏倚等因素造成。雖然在NSS中腎低溫的保護程度和WIT的安全閾值的爭論一直存在，但低溫確實減輕了NSS后腎缺血損傷的風險，許多外科醫生傾向于將冷缺血技術應用于孤立腎或術前已存在CKD的患者中。

上述許多研究表明，盡管安全的缺血時間閾值尚未明確，缺血時間與腎功能預后確實有直接關系。但這些研究普遍存在缺陷，沒有包括所有可能相關的預測因素，尤其是未將保留腎組織的數量納入分析中，進一步的研究表明缺血時間與腫瘤復雜性、大小和保留腎組織的數量之間有很大的關系，提示缺血時間在一定程度上只是手術復雜性的一個替代因素[13,38-39]。

3 保留的腎組織體積

最近一項綜合考慮了所有可能相關因素的研究發現，將保存的腎組織體積納入分析中，則保留的腎組織的質量(術前腎功能)和數量(術后殘留腎體積)成為腎功能預后最重要的最終決定因素，作為一個連續變量的缺血時間與術后腎功能無明顯相關性，尤其是在采用冷缺血技術或有限的WIT(<25～30 min)的情況下；熱缺血只有在長時間情況下，才會對術后腎功能產生實質性的影響[11,13,19,40-41]。

2011年，LANE等[16]對多中心的660例行NSS的孤立腎患者進行研究，其中300例采用冷缺血，360例采用熱缺血。多變量分析表明，增加的年齡、更大的腫瘤、更低的術前GFR和更長的缺血時間均與術后GFR下降相關(P<0.05)。但當保留腎組織體積百分比被納入多變量分析中，這一因素和術前GFR被證明是最終腎功能的主要決定因素，而缺血時間失去了統計學意義。但這個研究存在局限性，包括患者人群異質性較大，并且大多數NSS是在冷缺血或短時間的熱缺血情況下進行的。為了減少這些混雜因素，THOMPSON等[42]對之前研究的362例行NSS的孤立腎患者人群重新評估，在分析中加入了保留腎組織體積百分比，這些患者更具有同質性。在多變量分析中，WIT(P=0.021)、保留腎組織體積百分比(P=0.009)和術前eGFR(P<0.001)與急性腎衰竭明顯相關；而僅有保留腎組織體積百分比(P<0.001)和術前eGFR(P<0.001)與新發CKD Ⅳ期保持相關，作為連續變量的WIT失去了統計學意義(P=0.137)。當使用之前報道的25 min WIT截斷點，在加入了腎組織數量和質量因素的多變量分析中，>25 min的WIT仍然與新發CKD Ⅳ期保持相關(HR：2.27；P=0.049)。

與上述兩個研究通過術者在術中視覺主觀估算腎組織體積方法不同，SIMMONS等[41]利用患者術前術后CT影像將腎臟近似為圓柱體的方法評估保留腎組織體積，多變量分析表明，術前GFR(P<0.001)和WIT(P=0.02)與圍手術期GFR最低值相關，而只有術前GFR(P<0.001)和保留腎組織體積百分比(P=0.04)與遠期GFR相關。GINZBURG等[43]研究也使用了同種體積估算方法得出了類似的結果，多變量分析表明，WIT與術后早期腎功能有關(P<0.001)，而術后6個月時，術前eGFR(P=0.006)和保留腎組織體積百分比(P=0.001)與術后腎功能顯著相關，而WIT失去了統計學意義(P=0.946)，作者認為盡可能多地保留腎組織的體積應該是泌尿外科醫生的首要任務。

MIR等[11]對92例行NSS的患者保留腎組織體積進行研究，首次利用3 mm CT掃描對腎臟和腫瘤三維重建的方法測量腎臟體積，這種測量方法更精確可靠，多元回歸分析表明，GFR保存百分比與腎組織體積保存百分比最密切相關(P<0.000 1)，而與有限的缺血時間無相關性(P=0.505 1)。在一項后續的研究中，MIR等[44]使用類似的方法對155例的患者進行研究，將患者按照術前CKD分期進行分組，以確定缺血時間是否在術前腎功能不全的患者中發揮更重要的作用，結果發現術前腎功能不全的患者術后手術腎功能可以和術前腎功能正常的患者一樣從缺血損傷中得到良好恢復，且功能恢復與保留腎組織的數量成比例，與有限的WIT或CIT無關。2017年，DONG等[12]采用上述三維重建圖像測量腎體積的方法，納入的401例患者的腎功能和腎組織體積均經過嚴格測量評估。研究結果表明，NSS后腎功能恢復主要依賴于保留的腎組織數量(r=0.63,P<0.001)；當采用低溫技術時，腎功能恢復是最可靠的(P<0.001)；長時間的熱缺血與術后腎功能恢復減少有關(P=0.031)，平均而言，熱缺血時間每增加10 min，術后功能恢復下降2.5%，然而這種相關性是適度的，可能臨床意義并不顯著，特別是在對側腎功能正常的患者中。最近一篇關于“缺血時間對NSS術后腎功能的影響”的系統綜述也得出相似的結論，表明術前腎功能和保留腎組織的數量似乎是決定術后腎功能下降的主要因素，應盡量減少健康的腎組織切除的數量；長時間的熱缺血(>25～30 min)可能會對術側腎造成不可逆的缺血損傷，同時應努力將WIT控制在這個時間閾值以下[45]。

越來越多的臨床研究表明，保留的腎組織的數量可能是最終腎功能最主要的可改變的影響因素，而有限時間的缺血可能起次要作用。精細的影像學技術如術前CT三維重建和術中超聲的使用可以幫助術者更明確腫瘤和腎臟解剖學特征，從而精確切除腫瘤、保留毗鄰腫瘤的分支動脈和盡量減小缺血損傷來減少正常腎組織數量的損失[46-47]。手術技術的進步也會改善腎組織保存，腫瘤摘除術是一種很好的手術策略，可以最大限度地保留腎組織，鄰近腫瘤的血管也可以免于被切斷并保留，且腫瘤學結果良好，切緣陽性率與傳統NSS相似[48-49]；另外，可以通過優化腎修復重建過程減少附帶損傷，限制修復重建時鄰近組織的丟失和血供中斷[14]。因此，對局限性腎腫瘤患者，術前應利用相關技術常規對預期腎體積保存進行評估，設計個體化手術方案，術中在保證腫瘤完整切除下更精確地切除和更精細地重建，從而更多地保存正常腎組織。

4 總結與展望

過去的10年里，大量的研究提高了我們對NSS后腎功能損傷影響因素的認識。在行NSS時應注重更多地保存腎組織，同時盡量將WIT控制在25～30 min，如果預期缺血時間較長，可采取腎低溫保護或早期解除阻斷等技術，尤其對于孤立腎或已存在CKD的患者。目前的研究仍存在局限性，如大多數研究都是回顧性的，存在選擇性偏倚；各個研究設計差異很大，如研究的人群特征、納入的共變量參數等不同，甚至得出互相矛盾的研究結果。總之，NSS術后腎功能的影響因素復雜且相互關聯，還需要更高證據水平的研究進一步分析腎功能預后的因素。