炎癥性腸病腎損害的臨床病理分析

鐘永忠　殷佳珍　湯絢麗　李先法　陳洪宇　朱斌

[摘要] 目的 了解炎癥性腸病腎臟損害的臨床及病理特點。 方法 對2010年5月～2018年12月在我院診斷為炎癥性腸病腎損害的21例患者的臨床資料進行分析、總結，對其中行腎穿刺活檢的13例患者的活檢病理特點進行描述。 結果 21例炎癥性腸病腎損害患者中，男7例，女14例，潰瘍性結腸炎患者16例，克羅恩病患者5例。其中13例患者行腎穿刺活檢，病理類型包括IgA腎病6例，膜性腎病3例，間質性腎炎3例，新月體腎炎1例。 結論 IBD患者可以出現不同類型的病理損害，其中以IgA腎病、間質性腎炎以及膜性腎病最為常見。

[關鍵詞] 炎癥性腸病;潰瘍性結腸炎;克羅恩病;腸外表現;腎臟受累

[中圖分類號] R574? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）34-0132-04

Clinicopathological analysis of renal damage in inflammatory bowel disease

ZHONG Yongzhong? ?YIN Jiazhen? ?TANG Xuanli? ?LI Xianfa? ?CHEN Hongyu? ?ZHU Bin

Department of Nephropathy， Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hangzhou? ?310007， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical and pathological features of renal damage in inflammatory bowel disease. Methods The clinical data of 21 patients who were diagnosed with renal damage in inflammatory bowel disease in our hospital from May 2010 to December 2018 were analyzed and summarized， and the biopsy pathological characteristics of 13 of them who received needling biopsy of kidney were described. Results Among the 21 patients with renal damage in inflammatory bowel disease， 7 were male， 14 were female， 16 were with ulcerative colitis and 5 were with Crohns disease. Thirteen patients were given needling biopsy of kidney， and IgA nephropathy（6 cases）， membranous nephropathy（3 cases）， interstitial nephritis （3 cases）， and crescent nephritis（1 case） were included in the pathological types. Conclusion IBD patients can have different types of pathological damage， of which IgA nephropathy， interstitial nephritis and membranous nephropathy are the most common.

[Key words] Inflammatory bowel disease（IBD）; Ulcerative colitis; Crohns disease; Extraintestinal manifestations; Renal involved

炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）是一組病因未明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括克羅恩病（Crohn's disease，CD）和潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC），其具體病因及發病機制目前尚未完全闡明，可能與腸道黏膜系統異常的免疫反應有關，臨床表現為腹痛、腹瀉、黏液性膿血便等癥狀。除累及消化系統外，由IBD引起的其他系統病變稱之為炎癥性腸病腸外表現（extraintestinal manifestations，EIMs）。EIMs發生率約為6%～47%[1-4]，受累組織器官包括皮膚、骨骼、肌肉、關節及眼睛等[5]。腎臟作為炎癥性腸病的腸外累及器官之一，臨床表現包括尿路結石、蛋白尿、血尿以及腎功能異常等[6]。由于炎癥性腸病腎損害的臨床表現較為隱匿，易被忽視。因此，本研究旨在觀察炎癥性腸病腎損害的臨床及病理特點，以提高炎癥性腸病腎受累的認識。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2010年5月～2018年12月因腎臟疾病在我科住院患者，住院前或住院期間確診為IBD，IBD的診斷符合IBD國際診斷標準[7，8]。除外其他繼發性腎病，如狼瘡性腎炎、高血壓腎損害、慢性乙型病毒性肝炎相關性腎炎、過敏性紫癜性腎炎等，最終診斷為炎癥性腸病腎損害21例。

1.2 臨床資料與實驗室檢查

收集患者的一般資料，包括性別、年齡、炎癥性腸病類型、炎癥性腸病病程、炎癥性腸病用藥史、腎臟病病程;實驗室檢查，包括血常規、血生化、尿常規、24 h尿蛋白定量、體液免疫等結果。

1.3 相關定義

尿檢異常：尿蛋白和（或）尿紅細胞陽性。腎病綜合征：24 h尿蛋白定量>3.5 g，同時血白蛋白<30 g/L。慢性腎臟病（CKD）：腎臟結構或功能異常超過3個月。急性腎損傷：48 h內血肌酐水平升高>26.5 μmol/L，或SCr水平超過基線的1.5倍，或尿量<0.5 mL/（kg·h），且持續超過6 h以上。慢性腎臟病急性加重：原有CKD的基礎上由于各種原因導致的短期內腎小球濾過率迅速下降的一組臨床綜合征。

1.4 組織學檢查

腎活檢組織標本分別進行常規光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，常規光鏡標本采用3 μm 切片，并采用 HE、PAS、Masson 及剛果紅染色;免疫熒光標本采用 4 μm冰凍切片，觀察腎小球及腎間質中 IgA、IgG、IgM、C3、C4、C1q、纖維素的沉積和分布。

1.5 統計學分析

所有數據采用SPSS17.0軟件分析，計量資料如符合正態分布以均數±標準差表示，若為偏態分布則以中位數（25%分位數～75%分位數）表示。計數資料采用率（百分比）表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本研究共納入21例炎癥性腸病腎損害患者，其中男7例（33.33%），女14例（66.67%），中位年齡53歲（34～62歲）。21例患者中，克羅恩病5例（男2例，女3例），潰瘍性結腸炎16例（男5例，女11例），炎癥性腸病中位病程為1.90年（0.20～30.00年）。16例（76.19%）患者存在5-氨基水楊酸類藥物（5-ASA）用藥史，藥物使用中位時間1.90年（0.24～5.52年）。入院時平均白細胞計數（6.16±1.56）×109/L，平均血紅蛋白（110.19±23.68）g/L，其中9例（42.86%）入院時存在貧血，平均血小板計數（218.95±88.70）×109/L，平均血白蛋白（34.00±7.58）g/L，中位血肌酐103 μmol/L（67～164 μmol/L），其中12例患者血肌酐大于84 μmol/L，6例（28.57%）患者血液中超敏CRP升高。腎臟病病程為5 d～11年，中位病程1年，表現為蛋白尿12例，中位24 h尿蛋白定量為1.00 g（0.20～1.64 g），其中2例患者24 h尿蛋白定量大于3.5 g，血尿9例（肉眼血尿1例，鏡下血尿8例），其中8例患者為蛋白尿合并血尿，腎功能不全者12例。3例患者ANA陽性，其中1例合并抗ENA陽性，其他自身抗體陰性，18例患者抗核抗體譜陰性。平均血IgA水平為（236.00±101.33）mg/dL，其中3例患者血清IgA水平升高。

2.2 腎組織病理學檢查

13例患者行B超引導下經皮腎穿刺活檢，其中男7例，女6例，腎穿刺活檢時中位年齡52歲（25～60歲），平均血紅蛋白（114.62±17.00）g/L，平均血白蛋白（31.49±8.10）g/L，中位血肌酐107 μmol/L（68～164 μmol/L），其中9例患者血肌酐大于84 μmol/L，中位24 h尿蛋白定量1.44 g（0.34～2.89 g），其中2例患者大于3.5 g/24 h。腎穿刺活檢病理結果顯示，6例患者為IgA腎病，是最常見病理類型，占46.15%，其中4例患者合并有系膜區IgM少量沉積;3例患者為間質性腎炎，其中2例為慢性間質性腎炎，1例為亞急性間質性腎炎，3例患者均有5-ASA用藥史;3例患者為膜性腎病，其中2例腎活檢組織M型磷脂酶A2受體（PLA2R）染色為陰性，1例未行PLA2R染色;1例患者為Ⅱ型新月體型腎炎，此患者外院第一次腎活檢診斷為 IgA腎病（封三圖7 A、B），本次因IBD病情活動，同時伴有慢性腎臟病急性加重，行重復腎活檢診斷為Ⅱ型新月體腎炎，且袢腔內可見血栓形成（封三圖7 C～F）。

2.3 治療

炎癥性腸病治療中，16例患者有5-ASA用藥史，其中克羅恩病3例，潰瘍性結腸炎13例;5例患者在5-ASA的基礎上加用糖皮質激素控制病情活動;1例患者使用抗TNF-α單抗（英夫利西單抗）治療。腎臟病治療中，1例患者因結石造成梗阻性腎病進展至CKD 5期，接受維持性血液透析治療;1例患者行激素沖擊及血漿置換治療后，血肌酐進行升高;12例患者使用糖皮質激素，其中5例患者加用免疫抑制劑（雷公藤多苷、嗎替麥考酚酯、環磷酰胺）;5例患者以對癥支持治療為主;2例患者單用雷公藤多苷治療。

3 討論

IBD的發生與腸黏膜免疫系統調節異常有關，但其具體發生機制仍未明確，認為是由多因素相互作用所致，包括環境、遺傳、感染和免疫因素等，臨床表現為腹痛、腹瀉、便血，伴或不伴發熱。除消化道外，IBD的腸外器官或組織累及率在6%～47%[1-4]。IBD累及腎臟由于癥狀較隱匿，易被忽視，而研究顯示IBD患者較非炎癥性腸病患者進入終末期腎病的風險增加3.03倍[9]，因此臨床醫生需重視IBD患者的腎功能及尿常規檢測。本研究歸納總結了21例炎癥性腸病腎損害的臨床特點，以提高對IBD腎損害的認識。本研究中21例患者中有9例（42.86%）患者存在貧血，與文獻報道IBD貧血發生率類似[10]，但炎癥性腸病腎損害患者的平均血紅蛋白濃度比未出現腎損害的IBD患者更低，可能由于除腸道病變本身引起的慢性失血外，腎臟病變造成的促紅細胞生成素分泌減少加重貧血。由于IBD起病緩慢，病程較長，易反復發作，腎臟受累癥狀隱匿以及治療不及時，因此本研究中約一半（12/21）患者入院時存在腎功能不全，比Lewis B等[11]報道發生率（15.9%）高。IBD累及腎臟的首發表現除蛋白尿、血尿以外，尚可表現為腎病綜合征。本研究中12例患者出現蛋白尿，平均24 h尿蛋白定量為2.19 g，2例患者達到腎病綜合征;9例患者出現血尿，其中1例為肉眼血尿。

IBD患者可出現不同類型的腎臟損害，從Hubert等[12]報道IBD合并IgA腎病之后，陸續有間質性腎炎、微小病變、膜性腎病、淀粉樣變性等報道[6]。在Ambruzs JM等[13]報道的83例IBD（CD 45例，UC 38例）合并腎損害的病理類型中，IgA腎病最為常見（24.10%，20/83），其次為間質性腎炎（19.28%，16/83），其中急性間質性腎炎為7例，肉芽腫間質性腎炎5例，慢性間質性腎炎4例。而Elaziz等[14]的研究顯示，IBD合并腎損害最常見病理類型依次為淀粉樣變性（56/218， 25.69%）、IgA腎病（35/218，16.06%）、局灶節段性腎小球硬化（32/218，14.69%）、新月體腎炎（32/218，14.69%），而膜性腎病、微小病變、慢性間質性腎炎、急性腎小管壞死、血栓性微血管病以及急性間質性腎炎相對少見。本研究中，以IgA腎病最為常見（6/13），其次是膜性腎病及間質性腎炎。3例膜性腎病患者中，2例患者腎活檢組織PLA2R染色陰性，提示繼發性膜性腎病，除外腫瘤、肝炎、狼瘡等疾病，考慮為 IBD相關。3例間質性腎炎患者中，2例為慢性間質性腎炎，1例為亞急性間質性腎炎，3例患者均有長短不一的5-ASA用藥史，停止5-ASA使用后腎功能好轉。本研究中1例患者第一次腎活檢提示炎癥性腸病相關IgA腎病，該患者IBD病情未得到有效控制，由于慢性腎臟病急性加重而行重復腎活檢，病理結果提示Ⅱ型新月體腎炎，提示IBD病情活動可加重腎臟疾病的進展。

IBD患者出現IgA腎病可能與以下因素有關[15]：（1）半乳糖缺乏型IgA的過量產生：半乳糖缺乏型IgA因存在糖基化缺陷，從而不能被肝臟有效清除，引起血清中IgA水平增加。（2）腸黏膜免疫反應異常：腸黏膜炎癥反應促進免疫細胞暴露于食物或細菌等各類抗原，引起pIgA上升，含pIgA的免疫復合物在腎小球中沉積。（3）腸道通透性增加：抗原性物質通過通透性增強的腸道進入血液循環，與抗體形成免疫復合物，引起免疫復合物沉積增加。IBD患者出現間質性腎炎可能與藥物誘發的遲發性超敏反應有關，如5-ASA[16，17]，以及一些新型生物制劑vedolizumab[18]、infliximab[19]等。但在一些無上述藥物使用的患者中亦可出現間質性腎炎，提示間質性腎炎也可能為IBD的腸外表現之一[20-23]。因此，建議患者使用5-ASA前常規篩查腎功能以及尿常規，使用后定期監測腎功能及尿常規變化[24]。IBD患者腎結石的發生率比正常人高[25]，原因可能與IBD患者膽鹽及脂肪酸吸收不良造成腸道草酸吸收增加;腹瀉、腸造瘺造成碳酸氫鹽吸收減少及容量減少等因素有關。但由于泌尿系結石主要就診于泌尿外科，本研究中僅納入1例因結石造成的梗阻性腎病進展至CKD 5期的患者，依靠血液透析維持。

炎癥性腸病腎損害的治療目前尚無統一方案，以控制原發病為主。IBD的活動可誘發及加重腎臟疾病，而IBD的病情控制可減輕腎臟病，延緩腎功能衰竭[26]。對于5-ASA引起的間質性腎炎，停止使用5-ASA以及小劑量激素治療有助于腎功能恢復[16，27，28]。當出現大量蛋白尿甚至腎病綜合征時，可使用糖皮質激素及細胞毒類藥物進行治療。

綜上所述，炎癥性腸病腎損害不容忽視，腎受累后貧血發生率高，腎功能易受損害，影響患者的轉歸及預后。IBD腎損害可表現為各種病理類型，以IgA腎病最為常見，其次是間質性腎炎及膜性腎病。IBD患者建議定期行尿常規及腎功能檢查，對于存在腎功能異常的患者，5-ASA的使用需權衡利弊并定期監測腎功能變化。

[參考文獻]

[1] Bernstein CN，Blanchard JF，Rawsthorne P，et al. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease：A population-based study[J]. Am J Gastroenterol，2001，96（4）：1116-1122.

[2] Mendoza JL，Lana R，Taxonera C，et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease：differences between Crohn's disease and ulcerative colitis[J]. Med Clin（Barc），2005， 125（8）：297-300.

[3] Corica D，Romano C. Renal Involvement in Inflammatory Bowel Diseases[J]. J Crohns Colitis，2016，10（2）：226-235.

[4] 馮云，劉玉蘭. 炎癥性腸病的腸外表現的研究進展[J]. 胃腸病學和肝病學雜志，2015，6（24）：631-640.

[5] Annese V. A review of extraintestinal manifestations and complications of inflammatory bowel disease[J]. Saudi J Med Med Sci，2019，7（2）：66-73.

[6] Ambruzs JM，Larsen CP. Renal manifestations of inflammatory bowel disease[J]. Rheum Dis Clin North Am，2018， 44（4）：699-714.

[7] Nikolaus S，Schreiber S. Diagnostics of inflammatory bowel disease[J]. Gastroenterology，2007，133（5）：1670-1689.

[8] Ooi CJ，Fock KM，Makharia GK，et al. The Asia-Pacific consensus on ulcerative colitis[J]. J Gastroenterol Hepatol，2010，25（3）：453-468.

[9] Park S，Chun J，Han K D，et al. Increased end-stage renal disease risk in patients with inflammatory bowel disease：A nationwide population-based study[J]. World J Gastroenterol， 2018，24（42）：4798-4808.

[10] Wilson A，Reyes E，Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease：A systematic review of the literature[J]. Am J Med，2004，116（Suppl 7A）：44S-49S.

[11] Lewis B，Mukewar S，Lopez R，et al. Frequency and risk factors of renal insufficiency in inflammatory bowel disease inpatients[J]. Inflamm Bowel Dis，2013，19（9）：1846-1851.

[12] Hubert D，Beaufils M，Meyrier A. Immunoglobulin A glomerular nephropathy associated with inflammatory colitis. Apropos of 2 cases[J]. Presse Med，1984，13（17）：1083-1085.

[13] Ambruzs JM，Walker PD，Larsen CP. The histopathologic spectrum of kidney biopsies in patients with inflammatory bowel disease[J]. Clin J Am Soc Nephrol，2014，9（2）：265-270.

[14] Elaziz MMA，Fayed A. Patterns of renal involvement in a cohort of patients with inflammatory bowel disease in Egypt[J]. Acta Gastroenterol Belg，2018，81（3）：381-385.

[15] 范晶，倪兆慧，王玲. IgA腎病與炎癥性腸病相關性的研究進展[J]. 中華腎臟病雜志，2017，11（33）：863-866.

[16] Arend LJ，Springate JE. Interstitial nephritis from mesalazine：Case report and literature review[J]. Pediatr Nephrol，2004，19（5）：550-553.

[17] Corrigan G，Stevens PE. Review article：interstitial nephritis associated with the use of mesalazine in inflammatory bowel disease[J]. Aliment Pharmacol Ther，2000，14（1）：1-6.

[18] Bailly E，Von Tokarski F，Beau-Salinas F，et al. Interstitial nephritis secondary to vedolizumab treatment in crohn disease and safe rechallenge using steroids：A case report[J]. Am J Kidney Dis，2018，71（1）：142-145.

[19] Dumitrescu G，Dahan K，Treton X，et al. Nephrotic syndrome after infliximab treatment in a patient with ulcerative colitis[J]. J Gastrointestin Liver Dis，2015，24（2）：249-251.

[20] Marcus SB，Brown JB，Melin-Aldana H，et al. Tubulointerstitial nephritis：An extraintestinal manifestation of Crohn disease in children[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr，2008，46（3）： 338-341.

[21] Shahrani Muhammad HS，Peters C，Casserly LF，et al. Relapsing tubulointerstitial nephritis in an adolescent with inflammatory bowel disease without aminosalicylate exposure[J]. Clin Nephrol， 2010，73（3）：250-252.

[22] Waters AM，Zachos M，Herzenberg AM，et al. Tubulointerstitial nephritis as an extraintestinal manifestation of Crohn's disease[J]. Nat Clin Pract Nephrol，2008，4（12）：693-697.

[23] Izzedine H，Simon J，Piette AM，et al. Primary chronic interstitial nephritis in Crohn's disease[J]. Gastroenterology，2002，123（5）：1436-1440.

[24] Zallot C，Billioud V，Frimat L，et al. 5-Aminosalicylates and renal function monitoring in inflammatory bowel disease：a nationwide survey[J]. J Crohns Colitis，2013，7（7）： 551-555.

[25] Gkentzis A，Kimuli M，Cartledge J，et al. Urolithiasis in inflammatory bowel disease and bariatric surgery[J]. World J Nephrol，2016，5（6）：538-546.

[26] Oikonomou K，Kapsoritakis A，Eleftheriadis T，et al. Renal manifestations and complications of inflammatory bowel disease[J]. Inflamm Bowel Dis，2011，17（4）：1034-1045.

[27] Margetts PJ，Churchill DN，Alexopoulou I. Interstitial nephritis in patients with inflammatory bowel disease treated with mesalamine[J]. J Clin Gastroenterol，2001，32（2）：176-178.

[28] Sato H，Umemura K，Yamamoto T，et al. Interstitial nephritis associated with ulcerative colitis in monozygotic twins[J]. BMJ Case Rep，2017.

（收稿日期：2019-09-02）