抗癌新武器：經編程的細菌部隊

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科學家成功在小鼠實驗中利用基因重編程的細菌摧毀了腫瘤。這一創新方法或將實現癌癥的精準治療，同時避免傳統藥物的副作用。

研究者爭先恐后地嘗試把這套方法商業化，然而小鼠實驗的成功不保證同一策略能用于人類。2019年7月3日發表在《自然-醫學》上的新研究似乎是個好兆頭，波士頓麻省總醫院免疫學家邁克爾·杜根（Michael Dougan）博士表示。

我們的免疫細胞有時能夠自行識別并摧毀癌細胞。但腫瘤可能利用CD47這一基因來逃脫免疫系統的識別。

正常情況下這一基因翻譯出的蛋白質表達在紅細胞表面，成為一種告知免疫系統“不要吃我”的標簽。免疫細胞接近并讀取了這一標簽，就會與紅細胞擦肩而過。但當紅細胞衰老，失去了CD47蛋白，便不再有免死金牌，此時的紅細胞就會被免疫細胞吞噬，讓位于新的紅細胞。

癌細胞的基因突變打開了CD47基因的開關。免疫系統于是把它們也看作無害的細胞，任其發展為危險的腫瘤。

近年來，科學家開發出了能夠附著于CD47蛋白上的抗體，從而掩蓋住“不要吃我”的標簽，機體免疫細胞便能夠識別并攻擊癌癥細胞。

看似完美，但標準的抗體作為大分子難以進入較大的腫瘤。同時由于抗體被注入血流后會進入全身各處，帶來副作用。

紐約哥倫比亞大學的免疫學家尼古拉斯·阿帕亞（Nicholas Arpaia）和合成生物學家塔·達尼諾（Tal Danino）想到是否能利用細菌將免疫細胞的矛頭對準癌細胞，而這一細菌可以來自腫瘤本身，而非外界。

一些常見的細菌在體內會定植于腫瘤中，以腫瘤作為庇護所躲避免疫系統。2016年，達尼諾博士參與構建了能夠在進入腫瘤后產生藥物殺傷腫瘤的細菌。

可惜的是，細菌無法產生CD47的標準抗體。但杜根博士團隊開發出這一抗體分子的微小版本，稱作納米抗體。細菌可以產生這一足夠小的納米抗體，而這一微小版本的抗體也具有更強的效能。

研究者把納米抗體的基因插入細菌的基因中，將它們變為納米抗體工廠。接著，他們將500萬個改造后的細菌注射入小鼠腫瘤中。

這一細菌還被編進了會進行集體自殺的程序。它們進入腫瘤并繁殖，90%的細菌將會自動裂解開來，釋放出納米抗體。納米抗體附著于癌細胞的CD47蛋白上，扯下它們的偽裝。此時，死亡細菌的片段將會滲出腫瘤，而這些殘骸將吸引免疫細胞，攻擊不再擁有偽裝的癌細胞。

這時，四面楚歌的腫瘤內部，存活著的細菌還在繼續增殖。當細菌的數量足夠大之后，又會有一大批細菌進行自殺——引發另一波納米抗體和死亡細菌片段的高峰。

細菌注射部位的腫瘤禍不單行，可能就會因此滅亡。

在杜根博士和同事們開發CD47納米抗體時，他們發現將納米抗體運輸至癌細胞的過程對其效能而言至關重要，但他從未想到會有人把它們藏到一批細菌的特洛伊木馬中。

“我很喜歡這個主意，”他說，“這個小機器棒極了。”

這一方法同時也可能降低癌癥治療的副作用。這一策略不再將藥物注射入血流，進入整個機體，而是利用細菌直接定位于腫瘤并進行攻擊。同時天遂人愿，納米抗體的體積很小，滲出癌癥細胞的部分很快就能被機體清除。

阿帕亞博士和同事們還提到了另一個優勢。在他們利用細菌殺滅了一個腫瘤后，小鼠體內其他腫瘤也縮小了。這可能是由于細菌幫助免疫系統識別了其他的癌癥細胞。

達尼諾博士參與建立了GenCirq公司，致力于利用重編程細菌治療癌癥。阿帕亞博士也在董事會中。他們的目標是用一小粒經編程細菌的藥丸，治療一些轉移癌。在之前的研究中，達尼諾博士和同事們發現小鼠吞下的細菌能夠到達肝臟并進入肝內的腫瘤中。

這一點很有意義，由于轉移的癌癥常常會定植于肝臟，如果基因重編程的細菌幫助免疫細胞識別了肝臟內的腫瘤，那么免疫細胞就可能會繼而攻擊原發灶處的癌癥。

杜根博士很謹慎，他認為基因重編程的細菌在人身上可能沒有在小鼠中那么有效。“我們的生理系統和小鼠差不多，但是規模上要大得多，”他說，“這意味著東西從人體的一處移到另一處時，并不會那么有效。”

“這個新研究證明了這些年合成生物學的發展進程。”麻省理工學院的計算生物學家盧冠達（Tim Lu）說，他參與建立了Synlogic公司，希望利用重編程細菌抗擊癌癥。

“這些東西并不像聽起來那么瘋狂，”盧冠達博士說，“它們可能某一天就在救助患者了。