淋巴瘤誤診白塞病1例報道并文獻復習

毛 坤，劉丹波，王梅英

(1.廣東省深圳市人民醫院腫瘤放療科 518020;2.廣東省深圳市羅湖區人民醫院血液科 518000;3.北京大學深圳醫院風濕免疫科，廣東深圳 518036)

淋巴瘤是起源于淋巴結和淋巴組織的血液系統惡性腫瘤，臨床表現復雜多樣，與其病變部位和范圍有關。白塞病則是一種少見的病因未明的慢性血管炎癥性疾病，可累及全身多個系統，其發病機制可能與感染、腫瘤、過敏及藥物等可以模擬或繼發血管炎表現有關。本文回顧性分析北京大學深圳醫院收治的1例酷似白塞病的淋巴瘤患者臨床資料，以提高臨床醫生對惡性腫瘤模擬血管炎的認識，減少誤診誤治。現復習文獻報道如下。

1 病例資料

男，27歲，因反復口腔潰瘍3年，咽痛2個月，頸部腫塊2周來北京大學深圳醫院就診。2013年無明顯誘因開始出現反復口腔潰瘍(舌緣、頰結膜、唇黏膜)，伴有龜頭潰瘍。無發熱、盜汗、頸部淋巴結腫大、食欲減退、黃疸、體質量下降等表現。既往史：可疑“頭孢霉素類”過敏。個人史及家族史均無特殊。查體：口腔黏膜多發潰瘍(舌緣、頰結膜、唇黏膜)、 龜頭潰瘍，淺表淋巴結(-)，心肺腹查體無異常。輔助檢查：血常規中嗜酸性粒細胞升高(21.1%)；外周血涂片：可見少量晚幼粒細胞及異型淋巴細胞，未見幼稚細胞；免疫球蛋白、補體、紅細胞沉降率、C反應蛋白(CRP)正常；ENA抗體譜：抗SS-A抗體陽性(+)；EB病毒DNA ：陽性(3.23E+03拷貝)；骨髓穿刺活檢：大致正常骨髓象。診斷“白塞病”，予強的松20 mg 每天1次及沙利度胺50 mg每晚1次口服，隨診過程中口腔潰瘍及外陰潰瘍仍反復出現，多次化驗血常規提示嗜酸粒細胞增多，最高達36%。2016年2月出現咽痛伴有發熱，外院診斷急性扁桃體炎，抗感染治療后體溫降至正常，仍有咽痛及扁桃體腫大。2016年4月行鼻咽部組織及扁桃體病理活檢鏡下見：鼻咽及扁桃體病變相似，被覆上皮分化尚好，上皮下淋巴組織較豐富，見少量淋巴濾泡，濾泡周圍小淋巴細胞、漿細胞增生，異型不明顯，免疫組化：小血管較豐富。CD3(彌漫+)；CD20(淋巴濾泡+)；CD21(淋巴濾泡FDC+)；Ki-67(約90%)。提示淋巴組織增生，以T區小淋巴細胞增生為主。2016年5月出現雙側頸部無痛性腫塊，頸部腫塊病理活檢免疫組化：異型淋巴樣細胞TdT(+)，CD3(強+)，CD7(強+)，CD34(-)，CD20(-)，CD56(-)，C-myc(少量弱+)，CyclinD1(-)，Ki-67(約95%+)。原位雜交結果：EBER(-)，提示“左頸部淋巴結”符合T淋巴母細胞性淋巴瘤。

2 討 論

淋巴瘤是起源于淋巴結和淋巴組織的血液系統惡性腫瘤。按組織病理學改變，可分為霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)兩大類[1]。臨床表現多種多樣，與其病變部位和范圍有關。淋巴瘤診斷比較困難,因為它可能是因 EB病毒感染所誘發的全身炎性反應或自身免疫反應,并且是一個逐漸演變的臨床過程[2]。

白塞病又稱貝赫切特病、口-眼-生殖器三聯征等[3]，是一種少見的慢性全身性血管炎癥性疾病，以血管壁的炎癥和纖維素樣壞死為病理特征，可累及全身大、中、小血管。臨床主要表現為復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經系統、消化道、關節、肺、腎及附睪等器官。2012年Chapel Hill會議[4]定義系統性血管炎分類標準時將感染、腫瘤、過敏及藥物等可以模擬或繼發的血管炎表現，稱之為“可能病因相關性血管炎”。如果未能及時識別，則會導致原發病的診治延誤而錯失治療良機。

由惡性腫瘤繼發的血管炎樣表現稱為惡性腫瘤模擬血管炎(malignancy mimic vasculitis，MMV)。根據可能的發病機制，分為血管病樣表現和血管炎樣表現。血管病樣表現是惡性腫瘤可能通過游走性血栓性靜脈炎、彌散性血管內凝血(DIC)、直接侵入血管及高凝促血栓等機制間接表現為血管事件，任何腫瘤都可以出現高凝狀態，腫瘤相關血栓栓塞的發生率達11%[5]。血管炎樣表現主要為腫瘤細胞作為“移植物”產生免疫反應，循環免疫復合物吞噬清除障礙激發宿主發生超敏性血管炎以及腫瘤細胞分泌不同的細胞因子造成血管損傷[6-8]。臨床上MMV常出現黏膜潰瘍、發熱、皮疹、眼炎、關節炎等表現，尤其在血液系統MMV中更常見[9]。

MMV需引起臨床醫生的重視。國外有文獻報道，惡性腫瘤可以以某種血管炎為首發臨床表現，2.5%～5.0%的血管炎患者實為惡性腫瘤所致[10]。對常規有效治療反應欠佳，特別是對于高齡伴有消耗癥狀者，應高度警惕MMV可能。FAIN等[11]通過對60例MMV的分析研究發現，以血液系統腫瘤多見，其中以骨髓增生異常綜合征最常見。模擬的血管炎類型中最常見的是白細胞破碎性血管炎，達27例；其次是結節性多動脈炎，占22例。國內施宏瑩等[12]回顧性分析了2001年1月至2015年1月北京協和醫院收治的927例血管炎患者的臨床資料，其中24例為惡性腫瘤所致MMV，約占同期血管炎的2.5%，與國外文獻報道基本一致。在24例MMV患者中，以血液系統腫瘤多見，其中又以非霍奇金淋巴瘤最常見；模擬的血管炎類型中最常見的是白塞病及肉芽腫性多血管炎，各占6例；其次為結節性多動脈炎，占5例。而本文報道的病例正是非霍奇金淋巴瘤模擬白塞病樣表現。需要指出的是，文獻報道MMV在成人不同的年齡階段均可發病，與性別無明顯相關性，且在明確診斷淋巴瘤之前模擬白塞病的病程長短不等，短者可達數月，長者可達20年[13-14]。

本例系青年男性，病程3年，臨床進展緩慢，首發表現為口腔黏膜及生殖器潰瘍，期間反復出現血嗜酸性粒細胞升高，誤診為白塞病，治療效果不佳且病情反復，應考慮惡性腫瘤的可能。此時，結合臨床其他征象、及時進行病理活檢、觀察治療療效成為重要手段。本例患者出現典型的發熱、扁桃體腫大及頸部淋巴結腫大等臨床表現之后，行淋巴結穿刺病理活檢，明確淋巴瘤的診斷。因此，對伴有血管炎樣表現的患者不應放松對腫瘤的警惕性并適時活檢。