圍生期缺血性腦卒中的研究進展

楊錫彤 綜述,王光明 審校

(大理大學第一附屬醫院基因檢測中心,云南大理 671000)

圍生期缺血性腦卒中會導致患病嬰幼兒引發驚厥、智力障礙和運動障礙，對患兒以后的生活質量有嚴重的影響。由于圍生期缺血性腦卒中患者的臨床表現在早期較為隱匿容易忽略，48～72 h后癥狀才逐漸明顯，而圍生期缺血性腦卒中最佳治療時間為最初6 h。因此在臨床工作中容易導致誤診及漏診，此時增強對圍生期缺血性腦卒中的研究就顯得尤為重要，做到早發現早診斷早治療對患兒有影響較大，并能提高患兒的生活質量。現對圍生期缺血性腦卒中的臨床癥狀、相關檢查以及治療預后等方面進行綜述。

1 圍生期缺血性腦卒中及其發病機制

圍生期缺血性腦卒中是指懷孕20周至產后28 d內胎兒發生的腦卒中，也包括胎兒在子宮中發育時發生的腦卒中。因此，圍生期腦卒中可發生在出生前、出生時和出生后階段[1]。圍生期腦卒中的分類包括新生兒動脈缺血性腦卒中、新生兒靜脈缺血性腦卒中及假定性腦卒中。圍生期缺血性腦卒中在新生兒中的發生率為1/2 500～1/4 000，而每年因圍生期缺血性腦卒中引起的嬰兒病死率為3.49/100 000[2]。圍生期缺血性腦卒中對嬰幼兒將來的智力、運動、語言發展都有很大影響，早期發現、早期診斷、早期治療能直接影響患兒的預后，因此加強對此疾病的了解顯得尤為重要。

圍生期缺血性腦卒中會引起多種疾病包括長期的神經系統障礙，例如腦麻痹、驚厥和認知異常[2]。嬰兒患有圍生期缺血性腦卒中在出生1周就有臨床表現，大多數嬰幼兒在48～72 h后就會出現臨床癥狀，其中驚厥是最常見的癥狀。70%～90%的圍生期缺血性腦卒中患者都會出現驚厥，起初驚厥發作時的癥狀可能不明顯不會引起重視而導致診斷延誤影響預后。除驚厥外，患兒還會出現呼吸暫停、昏睡、進食困難和呼吸窘迫等癥狀[3]。

圍生期缺血性腦卒中的病因和發病機制較為復雜并且和多種疾病相關。圍生期缺血性腦卒中的影響因素可分為孕產婦因素、胎盤因素和胎兒因素。孕產婦的危險因素包括血栓、先兆子癇、宮內生長受限和感染、破膜時間較長及第二產程延長[4]。分娩時產婦體溫大于38 ℃、先兆子癇、羊水過少都是圍生期缺血性腦卒中發生的危險因素[5]。胎盤性危險因素包括絨毛膜炎、胎盤性梗死及胎兒胎盤重量低于同齡胎兒平均重量第10百分位[6]。胎兒的危險因素包括血栓、動脈病變和心臟栓塞、胎兒心動過緩、胎兒發育遲緩等危險因素。將3種圍生期缺血性腦卒中的危險因素相比發現，圍生期缺血性腦卒中的發生與母體環境的改變關聯較大，分娩時母體發熱表明子宮內有炎癥或存在炎癥細胞因子可能會對胎兒的神經系統造成傷害。此外，產前助產、真空吸引生產、胎兒心率異常也被列為圍生期腦卒中相關的危險因素[7]。

圍生期缺血性腦卒中的發生與多種疾病有關聯，例如與血栓形成有聯系，抗凝血酶的缺乏，蛋白質C、蛋白質S、凝血Ⅴ因子及同型半胱氨酸的脂蛋白a升高與圍生期缺血性腦卒中的發生有聯系，先天性心臟病及反復性腦卒中也能誘發圍生期缺血性腦卒中的發生[4]。此外，圍生期缺血性腦卒中與妊娠糖尿病、妊娠高血壓、子癇前期等疾病也有聯系。子癇前期胎盤的血流量會降低，導致胎兒腦血流灌注不足并引起栓塞從而造成部分或整個大腦缺血性損傷。新生兒出生窒息會導致淤血，內皮損傷和血管內凝血，隨后引起低氧局部缺血和圍生期動脈缺血性腦卒中。低血糖也是誘發圍生期缺血性腦卒中的危險因素，在足月新生兒中發現低血糖與雙側枕葉梗死有關，并且低血糖還與彌散性皮質和皮質下白質損傷有聯系[6]。

胎盤在新生兒神經系統紊亂中起到重要作用，胎盤早剝使得灌流減少從而與新生兒腦卒中和新生兒缺血缺氧性腦病有關聯，慢性的胎盤灌流不足能夠在分娩期間引起急劇的變化[6]。患先天性心臟病嬰幼兒發生圍生期缺血性腦卒中的風險性較高，其發生率可達1/125[4]。此外，新生兒在出生后接受過心臟手術的也比較容易發生圍生期缺血性腦卒中，心臟栓塞也作為圍生期缺血性腦卒中發生的一個潛在因素。目前圍生期缺血性腦卒中的發生機制并不完全清楚但是孕產婦、胎盤因素及胎兒因素能誘發圍生期缺血性腦卒中其中以孕產婦因素為主，多種疾病也與圍生期缺血性腦卒中的發生有關聯，因此圍生期缺血性腦卒中的發生是一個復雜的過程。

2 圍生期缺血性腦卒中對患兒的影響

圍生期缺血性腦卒中能夠引起驚厥，新生兒出生至生后4～5個月會出現雙側上肢非對稱性運動，神經精神發育落后于健康嬰兒，隨著年齡的增長還會出現智力障礙和行為障礙。患兒在出生后第1周就會出現相應癥狀，而多在48～72 h之后就會出現。患有圍生期缺血性腦卒中的嬰幼兒70%～90%會出現驚厥，與缺血缺氧性腦病引起的驚厥相比，圍生期缺血性腦卒中出現驚厥癥狀的時間相對較晚[8]。圍生期缺血性腦卒中誘發的驚厥在初始階段癥狀較輕可能并未引起注意因而導致病情診斷的延誤。此外，圍生期缺血性腦卒中可能還會引起其他癥狀包括呼吸暫停、嗜睡、進食困難和肌張力減弱，一些嬰兒在第1天到數周之中可能還會出現音調不對稱，張力減退等癥狀[3]。除驚厥以外，發育遲緩和認知障礙也是圍生期缺血性腦卒中的常見癥狀，隨著年齡的增長行為與認知方面的障礙會愈加明顯。

圍生期缺血性腦卒中患者的認知功能會隨著時間的推移而降低，早期由于嬰幼兒自身發育緩慢的特點可能容易忽略其智力發育障礙，但隨著時間推移其智力與同齡人相比明顯降低。除了認知障礙，視覺功能異常在圍生期缺血性腦卒中患者中也并不罕見。圍生期缺血性腦卒中患者MRI的異常與視覺輻射和視覺皮質并沒有關聯，可能與其他皮層或皮層下結構有關[3]。兒童患有圍生期缺血性腦卒中發生運動障礙的可能性較高，偏癱是運動障礙的主要癥狀，但新生兒的運動障礙發生率較低或許是與新生兒的發育緩慢特點有關導致忽略了運動障礙的臨床表現。圍生期缺血性腦卒中不僅會引起臨床癥狀，若治療不及時就會留下后遺癥，嚴重影響了患兒的生活質量。單側腦癱是圍生期缺血性腦卒中最常見的后遺癥，據報道在所有腦卒中的患者中單側腦癱的發生率高達50%[9]。

3 臨床診斷

臨床上圍生期缺血性腦卒中患者的確診依賴于一系列輔助檢查如腦電圖、超聲檢查、核磁共振。圍生期缺血性腦卒中誘發嬰兒驚厥發作時可通過振幅整合腦電圖(aEEG)及全腦電圖兩種定位驚厥的起源部位，并且在新生兒出生后早期aEEG 變化與圍生期窒息及窒息后腦損傷密切相關，采用aEEG對出生時具有腦損傷高危因素的新生兒提供早期診斷、早期干預的理論依據，避免了腦損傷加劇[10]。腦電圖分為單相和雙相兩種，但雙相腦電圖可提供關于受損部位的驚厥模式更多的信息。而對于圍生期缺血性腦卒中患者而言，腦電圖還能預測運動方面的預后。

對疑似頭部損傷的嬰兒，頭顱超聲檢查因操作簡單且對患兒無損傷成為首選的影像學檢查，如果在臨床癥狀出現后不久就進行頭顱超聲檢查結果可能依然為正常假陰性狀態。COWAN等[11]對47例圍生期缺血性腦卒中嬰兒進行頭顱超聲檢查，癥狀出現的最初3 d靈敏度為68%，4～10 d檢測的靈敏度增至87%，因此頭顱B超的敏感性在癥狀出現72 h后更高，并且頭顱超聲還需要依靠技術人員的經驗及臨床技術。

核磁共振對于圍生期缺血性腦卒中患者來說是最敏感的，是檢驗圍生期缺血性腦卒中的金標準。核磁共振中使用較為頻繁的檢查是T1加權(T1-weighted imaging，T1WI)，T2加權(T2-weighted imaging，T2WI)，彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWIDWI)。近年來一些MRI新技術如磁共振血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)、功能磁共振(functional MRI)也逐漸應用于新生兒腦卒中的診斷[12]。圍生期缺血性腦卒中診斷1周后T2WI在受累的皮質和白質中的信號強度表現較高，在24～48 h內能夠明顯觀察到，反之T1WI在皮質和白質中的信號表現較低。圍生期缺血性腦卒中確診1周后這種狀況就發生改變，T2WI在皮質中的信號強度變低，而T1WI的信號強度會增強[13]。彌散加權成像的核磁共振成像是診斷圍生期缺血性腦卒中的主要技術，因為其在急性階段檢測缺血性損傷的靈敏度較高，而最初時期T1WI和T2WI可能會得到假陰性結果。早期核磁共振成像不僅是診斷圍生期缺血性腦卒中的關鍵并且對于腦卒中后的預后也極為重要。ILVES等[14]的臨床研究表明新生兒有輕度或中度缺血缺氧性腦病時，利用DWIDWI成像，能夠明確顯示大腦損傷壞死區域及陰影區域。

4 圍生期腦卒中的治療

在圍生期缺血性腦卒中急性發展階段，通過監測基礎體征即用氧監測，血糖和體溫的監測(應避免高熱，尤其是在熱療過程中)，維持正常的水和電解質、血紅蛋白、氧飽和度和pH值，預防脫水和貧血/紅細胞增多癥等，可以明顯地降低患兒后遺癥的發生。目前針對腦卒中的治療方法有多種，但它們在圍生期缺血性腦卒中中的有效性和適應性還需要長期臨床研究。圍生期缺血性腦卒中治療難點在于最佳治療時間較短，而臨床上明確診斷的時間又相對滯后。在急性缺血缺氧性損傷階段治療最佳時間為發病的6 h內，而有部分患有圍生期缺血性腦卒中的嬰兒在24 h后才出現驚厥癥狀，另外早期的臨床癥狀表現并不明顯等，導致錯失治療的最佳時間。

圍生期缺血性腦卒中最常見的臨床表現為驚厥發作，可通過振幅整合腦電圖或者完整腦電圖來識別。對于驚厥的治療大多數是通過中樞治療，苯巴比妥作為首要治療藥物。小鼠中風模型和新生兒腦卒中模型研究證明他汀類藥物，消炎藥和神經營養因子等其他藥物對圍生期缺血性腦卒中的治療是有效的，但上述藥物的有效性仍需長期的臨床觀察[15]。發生驚厥的圍生期缺血性腦卒中患者在使用抗驚厥藥物之后癥狀得到很好的緩解，但是由于長時間使用抗驚厥藥物會有10%～15%的患兒產生耐藥性[3]。

圍生期缺血性腦卒中的治療目的在于恢復或重塑神經系統。圍生期缺血性腦卒中的典型癥狀主要在出生24 h后出現，而不是觀察到急性損傷時才出現，但在臨床上使用溶栓治療圍生期缺血性腦卒中的大多數是年齡稍大的患有動脈腦卒中的兒童，出于對安全問題的考慮在新生兒中的應用并不多。在歐洲，抗凝治療在嬰幼兒中主要用于患有先天性心臟病和遺傳性血栓患兒，而患圍生期缺血性腦卒中的嬰幼兒中應用較少。

在全球范圍內，目前的醫學技術還無法檢測到由圍生期缺血性腦卒中引起的特定認知方面缺陷。認知障礙在出現驚厥或者偏癱的兒童中較為常見，但目前并沒有發現認知障礙與實質病變的范圍、受損方向之間有一致的聯系。在幼兒園(5～6歲)階段評估曾患有圍生期腦卒中的兒童智力與健康人群沒有明顯不同，然而在學齡時期(6～11歲)卻發現他們的智力明顯下降，此外他們在非語言推理、記憶和處理事物速度方面也表現出不足。對圍生期缺血性腦卒中患兒進行長時間的隨訪發現兒童在一個或多個智力檢測中智力顯著下降，只是智力下降表現的時間可能會存在差異。因此早期診斷對于認知障礙的治療極為重要，早期診斷、早期治療可將圍生期缺血性腦卒中引起的認知障礙降到最低。

5 用藥指導

對于大多數患有圍生期缺血性腦卒中的新生兒應避免使用抗血栓的藥物，只有反復性的急性動脈性腦卒中或心臟栓塞、靜脈竇血栓形成的患兒才建議使用阿司匹林和抗凝劑[16]。一些嬰幼兒被診斷出特殊癥狀如血栓形成，可能將來出現血栓性疾病(不僅僅是腦卒中)的風險會更高。新生兒期后可以使用抗驚厥藥物，但是沒有數據表明維持這種治療就能預防將來癲癇的發生，并且長時間使用抗驚厥藥物對人體也有影響。

目前的研究發現重組人促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)在圍生期缺血性腦卒中中的應用較廣，rhEPO能減少氧缺血誘導自由基的形成和炎癥，在小鼠新生兒腦卒中的模型中發現應用rhEPO可以減少梗死面積并能改善認知功能。BENDERS等[15]通過對21例圍生期缺血性腦卒中嬰兒進行rhEPO安全性評估，在使用rhEPO期間檢查血流動力學(心率、血壓)或者血液系統(血紅蛋白、凝血酶原或者活化部分凝血酶原時間)等指標，結果發現沒有出現不良事件，也就是rhEPO在圍生期缺血性腦卒中中使用是安全的。有試驗表明患有腦卒中的成年人應用rhEPO處理是有效的，rhEPO治療在梗死面積和預后方面都能起到積極的效果[17]。新生兒和兒童安全使用rhEPO的安全劑量一直被廣泛研究，JUUL等[18]的研究發現高劑量的rhEPO對低體質量新生兒有神經保護作用。

大多數新生兒腦卒中患者通過應用rhEPO或是調節rhEPO的劑量發現，rhEPO對患兒起到神經保護作用并且能減少梗死面積，并且研究表明rhEPO的治療效果，女性優于男性。rhEPO的神經保護的作用機制是rhEPO作為一種營養因子以保護神經及神經元，因此人們認為rhEPO的使用應該是長期使用。WEBER等[19]研究表明rhEPO起神經保護作用的劑量應該在1 000～5 000 IU/kg，若是劑量超過了20 000 IU/kg可能會產生不良反應。目前由于缺乏圍生期缺血性腦卒中診斷方面的相關知識而忽略患兒的病情，可能使得患兒的診斷和治療被延誤，但rhEPO在腦卒中24～48 h后也有神經保護作用。

6 預 后

在新生兒時期(自胎兒娩出臍帶結扎至生后28 d)之后，治療圍生期缺血性腦卒中的主要方面是治療其引起的后遺癥。目前大多數的研究主要是在于對運動障礙的治療，針對運動障礙一旦發現癥狀應盡早治療，傳統治療運動障礙引起的損傷主要是減少肌肉僵直狀態和擴大活動范圍，運動障礙引起的嚴重痙攣可通過口服藥物或者是注射肉毒桿菌毒素緩解并且可以結合高強度的物理治療。

癲癇是圍生期缺血性腦卒中的臨床表現之一，但也作為后遺癥的一種，可通過適當的藥物緩解。癲癇在目前雖不能被治愈，但可以使用抗癲癇藥物使病情得到緩解，由于長時間的使用抗癲癇藥物可能會產生耐藥性，雖然耐藥比例不高，但是仍需關注耐藥性的產生，對于嚴重癲癇引起的神經組織病變也可會通過外科手術切除。圍生期缺血性腦卒中導致兒童認知障礙、視覺缺陷因此可能需要學校、家庭、社會更多的關心或者是接受特殊的教育，尤其是在參加一些學校活動例如競賽、閱讀等應該被關心，加強與圍生期缺血性腦卒中患病兒童溝通，消除他們的自卑心理，改善他們的生活質量等都是必要的。圍生期缺血性腦卒中運動障礙的預后發展較好，運動障礙是嬰幼兒發展中比較早的。運動神經損傷的表現形式主要是腦癱，以單側痙攣性腦癱為主。嬰幼兒出現早期癲癇和異常癥狀時應結合患兒損傷的位置、范圍、腦電圖的結果，在出院時建議行神經學檢查預測運動結果。然而，年齡和早期影像學檢查結果作為預測預后的兩個主要因素[20]。

總之，圍生期缺血性腦卒中不僅影響嬰幼兒的身體健康，還能引起一系列的后遺癥嚴重影響患兒以后的生活質量，因此對圍生期缺血性腦卒中的進展認識就顯得尤為重要，爭取做到早期發現，早期診斷，早期治療。目前國內對圍生期缺血性腦卒中的研究較少，針對圍生期缺血性腦卒中的治療，患者可通過長期使用rhEPO保護神經，減少因腦卒中引起的神經損傷。圍生期缺血性腦卒中的預后對患兒以后的生活、學習影響較大，積極治療減少后遺癥的發生對患兒極為重要。