子宮內膜與卵巢原發雙癌的分子機制研究進展

孫婷婷，王姝，郎景和

(中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦產科，北京 100730)

女性生殖道原發雙癌較少見，約占所有婦科腫瘤的1%～2%。其中最常見的是子宮內膜與卵巢原發雙癌(Synchronous endometrial and ovarian cancer，SEOC)，約占所有生殖道原發雙癌的50%～70%[1]。SEOC約占所有卵巢癌(OC)的10%，約占所有子宮內膜癌(EC)的5%。研究表明，單發EC/OC患者主要為50～60歲絕經后婦女，而SEOC患者的中位年齡較其約小10歲，約30%的患者尚未生育[2]。相對于單發EC及OC患者，SEOC患者發病時腫瘤期別較早、病理分級較低，預后較好，因此，臨床上對于原發早期雙癌的治療原則也有別于單發的卵巢或子宮內膜轉移癌。探討SEOC的臨床及分子生物學、分子遺傳學特點，對于深入理解這一特殊類型的婦科惡性腫瘤有重要價值，進而可能為臨床診療提供更確切的理論依據。

一、SEOC的臨床特點

SEOC患者中位年齡為41～52歲，其中子宮內膜樣腺癌患者的中位年齡較其它病理類型更小，約三分之二為絕經前患者。最常見的癥狀為陰道不規則流血，其次為盆腔疼痛、盆腔腫物等[3]。SEOC的病理類型以子宮內膜樣癌為多見，約占50%～70%，G1～G2約占70%。腫瘤分期以早期居多，I期約占82.1%[4]。

由于SEOC發病率較低，尚缺乏大樣本的臨床研究，目前國內外并沒有明確的治療指南。目前手術治療已被廣泛認可，但輔助治療依然存在爭議。SEOC患者的術后輔助治療應根據OC及EC各自的復發風險決定，包括OC的化療和EC的放療等。總體來說，SEOC預后良好。Jain等[3]報道SEOC患者5年無病生存率(DFS)為65.13%，5年總生存率(OS)為79.75%。目前研究顯示，年齡、OC分期、組織學類型、腫瘤級別及淋巴血管間隙浸潤(LVSI)是影響患者預后的獨立危險因素，子宮內膜樣癌患者預后較好，G3及LVSI陽性患者預后較差[5-6]。

二、SEOC的傳統診斷標準

SEOC的診斷標準由Ulbright和Roth[7]于1985年第一次提出，后來Scully和Young[8]進一步將其細化，提出同時發生的腫瘤的診斷是基于腫瘤組織學類型的不同而非級別不同，并除外混合性腫瘤的可能。現歸納為以下八項：(1)兩癌病灶無直接聯系；(2)子宮肌層無或僅有淺肌層浸潤；(3)淋巴和血管一般無浸潤；(4)癌灶主要局限于卵巢和子宮內膜內部，無卵巢表面浸潤；(5)癌灶一般局限于原發灶，無轉移或僅伴微小轉移；(6)子宮內膜常有不典型增生；(7)卵巢有時會伴有子宮內膜異位癥；(8)兩個癌灶的組織學類型可以相同，也可以不同。其中前五項較為重要。

此組織學標準為臨床廣泛應用并延續至今。目前SEOC的診斷標準仍依賴于病理學診斷，受術中探查、取材、病理醫生的隨機或主觀因素影響較大。因此SEOC與轉移癌的鑒別診斷存在諸多爭議，缺乏統一、客觀、標準化的診斷標準。

三、SEOC的分子機制研究現狀

1.SEOC的分子特性：大部分腫瘤可以通過組織學診斷準確分類，并通過臨床結果證明。但仍有部分病例無法得到確定診斷，或因為廣泛轉移，或因為重疊、模糊的組織學特點。因此，關于各種分子診斷方法的研究層出不窮。大部分研究致力于發現可靠的分子診斷試驗，以對組織病理學進行補充，在疑難病例中提供更精確的診斷。常用的輔助性分子診斷方法有：微衛星不穩定性(MSI)、雜合性缺失(LOH)、基因特異性分析[如p53、k-ras、抑癌基因PTEN及β-catenin(CTNNB1)突變]、免疫組化及β-catenin表達等[9-11]。有研究發現，在子宮內膜樣SEOC中，MSI出現率為單一腫瘤中的兩倍，PTEN及CTNNB1突變率也更高，提示SEOC的發病機制與單一原發腫瘤不同[12]。然而值得注意的是，不同的基因異常的發現可能反映了腫瘤異質性，而并非獨立原發腫瘤的證據。研究發現，子宮內膜樣EC(EEC)與子宮內膜樣OC(EOC)具有相似的分子改變[13]。且瘤內存在遺傳異質性[14-17]，原發性腫瘤及轉移性腫瘤的遺傳改變模式可能不同，這有可能對基于有限基因或標志物的研究的解讀產生影響[18]。

還有少數研究致力于研究MSI，即遺傳性非息肉性結腸癌(Hereditary non-polypopsis colorectal cancer，HNPCC)與多發性腫瘤之間的聯系。一般來說，HNPCC被認為是一種結直腸癌綜合征，但對于女性患者來說EC風險高于結直腸癌風險(終身風險：結直腸癌50%，EC 40%～60%，OC 10%～12%)[19]。既往研究報道，HNPCC在SEOC中的比例約為3%～7%，因此在所有SEOC中進行錯配修復(MMR)基因突變檢測是不必要的[20-21]。但近期有研究報道約40%的SEOC存在HNPCC典型的MSI及MMR基因突變，其認為在SEOC中行HNPCC篩查是合理的[22]。

這些分子研究為SEOC與轉移性腫瘤的鑒別提供了重要輔助手段，但均未在臨床中開展，故其解讀可能有誤差或相互矛盾。目前無法判斷哪種方法是最準確和快捷的，仍需進一步研究。而且，分子診斷結果的解讀必須與臨床病理相聯系，最終診斷必須依靠臨床、組織病理學及分子生物學技術的結合。

2.SEOC可能是一種特殊類型的子宮內膜癌：近期兩個獨立研究分別報道了通過基因測序發現SEOC中EEC與EOC之間的克隆聯系。Anglesio等[23]通過靶向深度基因測序技術發現17/18組SEOC中存在克隆聯系，提示大部分SEOC非獨立形成而為轉移性腫瘤。Schultheis等[24]通過全外顯子測序檢測了5例SEOC，發現5組EEC與EOC均顯示出相似的體系突變模式及基因拷貝數變化，隨后通過大規模平行測序發現，17例SEOC中均發現克隆聯系。以上兩個研究應用不同的分子檢測技術卻得到了相同的結論，即這些腫瘤是克隆相關的，提示腫瘤是從其中一處轉移至另一處。

既往觀點表示，SEOC的良好預后是基于兩處腫瘤為獨立早期的腫瘤，而預后良好也進一步證明腫瘤為獨立發生的。因此，SEOC實質為轉移性腫瘤的發現與其臨床特點相矛盾。Anglesio等[23]提出這些腫瘤可能具有“限制性”轉移潛能，即起源于子宮或卵巢的低級別腫瘤有可能未經歷細胞凋亡即可從原發病灶分離，但其播散局限于另一部位，腫瘤僅發生于某種“限制性”微環境。他們將這種現象命名為“微環境限制性”，以描述SEOC這一顯著特性。因此這部分腫瘤可與其它原發性腫瘤及高級別腫瘤區別開來，后者易通過血管、淋巴及腹膜內轉移等多種途徑廣泛播散。對于低級別SEOC患者來說，這種惰性的臨床特點非常重要，雖然腫瘤實質為轉移來源，但并未改變其預后及治療。

上述兩項研究均表明SEOC為轉移性腫瘤，但未能明確轉移方向。2017年一項研究通過下一代測序對1例SEOC進行基因突變分析，結果發現EEC及EOC表現出相同的突變譜，而共有的突變中EC具有更高的變異頻率，且實體腫瘤中EC腫瘤體積更大，提示OC可能為EC轉移而來，二者并非同時發生的獨立性腫瘤[25]。Kelemen等[26]發現PTEN蛋白的缺失與MMR缺失共存于約82%的SEOC中，而目前研究表明，二者的缺失在EEC中約占83%，在EOC中約占58%[27-29]，提示在分子水平SEOC與EC具有更大的相似性。有學者通過研究高級別漿液性癌的免疫表型發現，SEOC中Wilms腫瘤基因(WT1)的表達與僅累及子宮內膜的腫瘤無明顯差別，但與僅累及卵巢的腫瘤表達明顯不同[30-31]。上述研究均支持子宮內膜腫瘤為原發病灶、卵巢腫瘤為轉移病灶的觀點。

綜上所述，相對于單發EC及OC患者，SEOC患者發病時腫瘤期別較早、病理低級較低，預后較好，臨床上對于原發早期雙癌的治療原則也有別于單發的卵巢或子宮內膜轉移癌。目前SEOC的診斷仍依賴組織病理學，缺乏客觀、統一、標準化、重復性高的標準。新近的腫瘤基因組學研究顯示，SEOC可能并非傳統意義上同時發生的卵巢及子宮內膜的獨立性腫瘤，而是一種特殊的子宮內膜癌，這類腫瘤的轉移具有“微環境限制性”，卵巢病灶為這種特殊內膜癌的轉移瘤。從分子特征及微環境上定義這類腫瘤，可能成為其診斷及鑒別診斷的關鍵。未來針對SEOC的分子遺傳學研究，例如從共有差異基因、突變特征、克隆起源等特點尋找二者的相關性，可能為探索建立雙癌的分子診斷標準提供重要的理論依據。