羥基磷灰石在牙膏中應用的專利分析

原浩杰，顧瑜尉，武 波

(國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心，江蘇 蘇州 215000)

羥基磷灰石 (Hydroxyapatite，HA)，又稱為羥磷灰石、堿式磷酸鈣，分子式為Ca10(PO4)6(OH)2。人工合成的羥基磷灰石具有優良的生物相容性，可以直接應用至牙齒的表面，與牙齒本身所含的羥基磷灰石融合，還能夠修復牙齒表面的細小裂紋[1]。在牙膏等潔齒類產品中加入羥基磷灰石，能夠發揮刺激和活化牙周組織的作用，在牙齒再礦化、牙齒過敏的治療以及抑菌方面具有特殊的療效[2-3]，可有效預防牙齦炎和牙周病的發生。目前，羥基磷灰石應用于牙膏中已然引起了研究的充分關注，然而羥基磷灰石應用于牙膏中的專利申請情況卻沒有得到很好的研究和闡述。本文旨在通過收集、整理、分析羥基磷灰石應用于牙膏中的國內外專利申請，為我國羥基磷灰石在牙膏中的應用提供一定的參考。

1 功效分析

羥磷灰石在牙膏中應用的具體功效主要體現在再礦化、美白、脫敏、治療牙齦炎、預防口臭共六方面，具體分析如下。

1.1 再礦化

再礦化主要受到羥基磷灰石良好的生物相容性和生物活性的影響，牙齒表面被一層厚1～2nm的牙釉質所覆蓋，其主要成分也是羥基磷灰石。口腔中食物殘渣在細菌作用下分解為酸性物質，能夠腐蝕牙齒表面的羥基磷灰石，導致牙齒的脫礦質，從而在牙齒表面產生大小不等的空隙，這些破損的地方易于產生牙垢，長期下去會造成牙齦炎等口腔疾病。而羥基磷灰石的再礦化就是在牙齒表面齲齒處重新形成羥基磷灰石晶體，在口腔唾液中維持鈣離子和磷離子的平衡，從而發揮防止牙齒脫礦質的作用。例如，DE2647870中就詳細報道了利用羥基磷灰石添加到牙膏中，利用其再礦化的特性，在通過牙膏沉積到牙齒表面之后，獲得補牙等效果；CN201610291372也報道了利用羥基磷灰石的再礦化作用，達到補牙、防止牙齒過敏等功效。

1.2 美白

牙釉質層和羥基磷灰石的莫氏硬度分別為7和5，羥基磷灰石可以作為牙膏的研磨劑使用，通過對覆蓋在牙釉質層上牙垢和色斑的摩擦而實現美白牙齒的效果，并且不會對牙齒造成損傷。例如，CN201610100908涉及一種保健牙釉質、改善牙齦炎的牙膏，通過在牙膏中加入羥基磷灰石，發揮其潔齒功效，達到美白、改善牙齦炎等效果；KR19970050818涉及一種美白牙膏，在牙膏中加入羥基磷灰石作為潔齒劑使用，達到美白牙齒的效果。

1.3 脫敏

牙齒過敏是一種常見的口腔疾病，主要由于牙齒外部的刺激引起了牙本質小管內容物向內或向外的流動，進而刺激牙髓神經產生疼痛感。羥基磷灰石能夠進入牙小管內，有效地封閉牙小管，是牙小管的滲透性下降，進而抑制牙齒過敏疼痛的癥狀。例如，JP4620896涉及一種牙膏，通過加入納米羥基磷灰石作用于牙齒，起到緩解牙齒過敏的效果；CN201110123383涉及一種全效牙膏及其制備方法，以羥基磷灰石作為主要活性成分，發揮抵抗牙齒過敏的功效。

1.4 治療牙齦炎

羥基磷灰石具有吸附特性，能夠吸附唾液中的葡聚糖，進而獲得治療牙齦炎的功效。CN200810026506涉及一種含有羥基磷灰石的牙膏，記載了當羥基磷灰石與人體體液接觸時，能夠快速發生表面反應，迅速釋放硅、磷、鈣離子，并能夠吸附其他活性物質，還能夠抑制口腔細菌，可以達到抗牙齦炎等功效；EP95100919涉及一種包含抑菌劑的牙膏，公開了通過羥基磷灰石的抑菌作用實現緩解牙齦炎的功效。

1.5 預防口臭

預防口臭是羥基磷灰石清除牙垢，抑制口腔細菌，緩解牙齦炎，防止過敏等功效的綜合結果。例如，CN201310351975涉及一種羥基磷灰石型牙膏，通過加入羥基磷灰石與金銀花等組分配合使用，清除牙垢、抑制口腔中的細菌，從而獲得消除口臭的效果。

2 改性方法分析

羥基磷灰石在牙膏中的使用形式主要分為原始形式和改性形式兩大類，其中改性形式又依據改性方法的不同主要分為四個技術分支，分別是離子置換、粒度控制、復合改性以及復配改性。

在牙膏中以原始形式應用羥基磷灰石，是貫穿于整個技術發展過程的主要技術路線之一，在技術發展的各個時期都受到了研究和生產者的重視。自上世紀70年代日本學者Aoki H和美國學者Jarcho M相繼合成羥基磷灰石后，各國學者都對羥基磷灰石進行了廣泛的研究。羥基磷灰石的合成方法主要分為干法和濕法，濕法又分為沉淀法、水熱合成法、溶膠-凝膠法、微乳液法等。這些方法工藝簡單、條件易于控制，不但能夠獲得生物形容性和生物活性良好的羥基磷灰石，還能夠很好的控制生產成本，可以直接應用于牙膏之中作為添加劑使用。原始形式羥基磷灰石在成本與性能之間的良好平衡是其能夠被長期青睞的主要原因。

改性羥磷灰石在牙膏的應用中，1981-1990年屬于羥基磷灰石在牙膏中應用的起步階段，這一階段中，主要以原始形式應用羥基磷灰石，但是也出現了采用離子置換法改性羥基磷灰石的方法。1991-2000年屬于改性羥基磷灰石在牙膏中應用研究較為集中的時間段，經過前面階段的應用后，人們不再單純滿足于原始羥基磷灰石的性能，伴隨著對羥基磷灰石材料本身研究的深入，人們越來越希望能夠通過對羥基磷灰石的改性獲得在牙膏中更好的技術效果。

2.1 離子置換法

基于羥磷灰石中鈣離子和磷酸根離子易于被置換的特性，依據對羥磷灰石的效果需求，人為加入其他的改性離子。EP95100919涉及一種包含抑菌材料的牙膏，采用具有抑菌效果的金屬銀離子置換其中的鈣離子，強化羥基磷灰石的殺菌、抑菌效果，進而獲得更好的抑制牙齦炎、消除口臭等效果；EP97950354涉及一種包含人為調整鈣離子、磷酸根離子化學計量比的羥磷灰石的牙膏，通過提高鈣離子的含量，強化羥基磷灰石再礦化、補牙、防齲齒等功效。

2.2 粒度控制

牙齒中的羥基磷灰石屬于納米羥基磷灰石，是一種長為40～60nm，寬約20nm，厚為3～5nm的針狀或柱狀晶體。基于仿生的原理，合成與牙齒中粒度一致的羥基磷灰石能夠提高其生物相容性。EP97300427中通過溶膠-凝膠法合成了納米級的羥基磷灰石，應用后發現強化了羥基磷灰石與牙齒的融合，能夠獲得更好的再礦化性能和補牙功效；JP19220995涉及在牙膏中應用納米級呈現片狀的羥基磷灰石，并提供了一種條件溫和、可以量化生產并且成本較低的該羥基磷灰石的制備方法；CN02160058涉及在牙膏中應用長寬比大于等于5的棒狀羥基磷灰石，認為棒狀羥基磷灰石能夠較好地吸附在牙齒表面，并通過可在較大區域上密封溝和孔的自組織而形成片狀結構，這主要是利用了棒狀羥基磷灰石晶體更好的吸附特性。

2.3 復合改性

復合改性主要是利用復合材料的基本原理，通過將兩種性質存在差別的組分以物理或化學的方式制備成一個有機整體，使二者的性能相互融合、疊加，以獲得1+1>2的效果。JP19291498公開了采用電解法制備一種吸附性能更優的羥基磷灰石，并基于該吸附性能將羥基磷灰石與生物酶相復合，制備成羥基磷灰石-生物酶復合材料，在再礦化補牙的過程中獲得更優的殺菌效果；CN99803847同樣是利用了羥基磷灰石的吸附特性，將其與抗炎、抗菌、抗敏等活性物質復合，強化羥基磷灰石牙膏的抗炎、抗菌、抗敏等效果。

2.4 復配改性

復配改性是將羥基磷灰石與其他成分配合使用，該方法不但能夠直接體現使用原始形式的各種優點，例如制備工藝成熟、成本低等，還能夠更好地發揮羥基磷灰石的功效。JP35083195中將羥基磷灰石與木糖醇在牙膏中復配使用，羥基磷灰石治療齲齒的機理是通過再礦化補牙促進齲齒患處愈合，而木糖醇不但能夠促進再礦化過程，而且能夠促進口腔內微生物向“低危害”性細菌轉化，二者相互配合能夠獲得更好的治療齲齒效果；JP1998001343涉及將羥基磷灰石與氟化物配合使用，氟化物與羥基磷灰石具有特殊的親和性，能夠促進羥基磷灰石的再礦化作用，進而獲得更好的治療齲齒的效果。

在2001～2010年以及2011至今兩個時間段中，隨著羥基磷灰石改性技術在牙膏中應用不斷深入，離子置換和粒度控制的改性方法由于制備方法規模化生產難度大、增加生產成本等原因，逐漸被申請人所舍棄，而既能直接利用原始形式羥磷灰石，發揮其低成本優勢，并且又能夠通過復合以及復配進一步提高性能的復合改性和復配改性，成為了羥基磷灰石改性在牙膏中應用的主要技術。羥基磷灰石改性形式在牙膏中應用的技術發展歷程，充分印證了實際生產中對于性能與成本平衡性的把握才是最終目標，明顯不同于科學研究對性能的一味追逐。

3 小結

上述分析中已經清楚地表明，羥基磷灰石基于已知的再礦化、美白、脫敏、治療牙齦炎、預防口臭等功效，以原始形式加入牙膏中作為活性成分使用，還將繼續是以后羥基磷灰石在牙膏中應用的主要技術路線之一。對于改性羥基磷灰石在牙膏中應用的研究中，離子置換和粒度控制難以規模化生產并且會增加生產成本的方法已經被淘汰，后續的研究中可以對目前的復合改性和復配改性繼續深入研究，提供新的復合或復配體系是值得研究的技術。另外，基于目前羥基磷灰石已知的生物相容性、吸附特性等，嘗試開發新的羥基磷灰石改性方法以提高其在牙膏中的護理功效，也是值得深入研究的方向。