不明原因不孕癥診斷與治療中國專家共識

楊一華，黃國寧，孫海翔，范立青，馮云，沈浣，劉平，盧文紅，張云山，王秀霞，張松英，黃學鋒，伍瓊芳，全松，周從容，師娟子，孫瑩璞，覃愛平

(中華醫學會生殖醫學分會第四屆委員會)

背 景

世界衛生組織(World Health Organization，WHO)將不孕癥(Infertility)定義為有規律性生活、未采取任何避孕措施至少1年仍未受孕。不孕癥的發生受許多因素影響，直接的因素有男方因素、排卵因素、輸卵管因素等。經過不孕癥常規診斷評估后仍無法確定不孕病因的不孕狀態，稱為不明原因不孕癥(Unexplained infertility，UI)，約占不孕癥的10%～30%。UI是診斷性術語，其診斷依賴于各種檢查的范圍和精確度。由于人類生殖過程醫學認識和檢查手段的局限，目前對生育功能所有潛在的影響因素進行精確評估是困難的。不精確的診斷方法實際上增加了臨床診療困惑：是否對不孕夫婦進行更多的篩查來探索不孕癥潛在因素？是否干預潛在影響因素一定會改善生育機會？不規范擴大不孕癥評估檢查范圍和過度治療勢必增加了診療成本和患者負擔。因此，亟需我國生殖醫學界制訂UI診斷標準與治療策略的共識指導臨床。國內尚無關于UI診斷與治療的專家共識和臨床指南，為進一步規范我國UI的診斷與治療，中華醫學會生殖醫學分會(CSRM)組織國內有關專家制訂本共識。

本共識的制訂過程參考了美國生殖醫學會(ASRM)、歐洲人類生殖和胚胎學學會(ESHRE)、英國國家健康與臨床優選研究所(NICE)等國際協會、組織的相關指南或共識，也結合了最新的臨床試驗結果等循證醫學證據，同時本共識的制訂還充分考慮了我國不孕癥發病與診治的具體國情。本共識旨在用于臨床醫務人員的培訓和臨床工作指導，幫助醫師充分了解UI的臨床特點、診斷標準，并做出合理的診療策略。

方 法

本專家共識的設計與制訂過程參考了2014年發布的《世界衛生組織指南制訂手冊》，及2016年中華醫學會發布的“制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序”，參照牛津循證醫學中心的證據分級水平及推薦依據，對目前的治療方法進行歸納總結，并結合我國的具體臨床實踐，通過廣泛征求專家意見而形成共識。隨著臨床診療方法的提高和循證醫學證據的完善，本共識也將不斷修訂更新。

一、共識發起和支持單位

本共識由中華醫學會生殖醫學分會發起和組織，由廣西醫科大學第一附屬醫院生殖醫學研究中心負責主持編寫。

二、共識注冊與計劃書撰寫

本專家共識已在實踐指南注冊平臺(Global Practice Guidelines Registry Platform，http：∥www.guidelines-registry.cn)國內版進行注冊(注冊號：IPGRP-2017CN037)。讀者可聯系該注冊平臺索要計劃書。

三、共識范圍

該專家共識擬定題目為“不明原因不孕癥診斷與治療中國專家共識”。該共識適用于不孕癥診治的醫療機構。共識的使用人群為實施不孕癥診治的醫務工作者(包括臨床醫師、臨床藥師和護師)。共識的目標人群為不明原因不孕癥夫婦。

結 果

本共識共包括10條推薦意見，主要有UI的定義與診斷標準、男性和女性不孕不育的標準診斷評估、UI與免疫因素、腹腔鏡在UI診斷治療中的作用、UI治療等方面。

一、UI定義、診斷標準及流行病學

推薦意見1：(1)UI定義：有規律、未避孕性生活至少1年，通過不孕因素的常規評估篩查(精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評估)仍未發現明顯的不孕原因可診斷UI。UI是一種生育能力低下的狀態，屬于排除性診斷(證據等級GPP)。(2)UI的診斷標準：精液分析、子宮輸卵管通暢度、排卵功能三項評估篩查無異常發現(證據等級GPP)。

WHO將不孕癥定義為夫婦婚后同居、有規律、正常性生活滿1年未避孕而未孕者[1]。經流行病學調查研究大約85%的夫婦可在1年內獲得妊娠，因此推測約15%的夫婦可能患有不孕癥或僅是生育延遲。為了明確不孕因素，制定相應的治療方案，臨床實踐中對不孕癥患者的檢查手段不斷豐富，不斷優化。上世紀70年代《臨床婦科內分泌及不孕癥》(第1版)總結了不育夫婦的檢查評估內容，包括病史和體格檢查、性交后試驗、輸卵管通暢度評估(子宮輸卵管造影)、排卵監測評估(基礎體溫)、子宮內膜活檢、腹腔鏡評估、抗精子抗體和精液常規分析等[2]。近年來，隨著循證醫學的發展及相關臨床證據的豐富，對不孕夫婦推薦的評估范圍逐漸縮小到包括精液分析、排卵功能評估以及輸卵管通暢度的評估[3]。經過這三方面標準評估，大部分不孕夫婦能找出具體不孕因素，如排卵障礙、盆腔輸卵管因素、男方因素等。然而少數患者仍未發現明顯的不孕病因，其隨后的診治也比較困惑。因此，許多學者及學術組織提出了UI的概念。如Siristatidis等[4]、Hatasaka[5]、2006年ASRM指南[6]、2013年NICE臨床指南[7]等均提出了UI概念，其表述大同小異，可歸納為夫婦有規律、未避孕性生活至少1年未孕，經過不孕因素常規評估篩查(精液分析、輸卵管通暢度檢查、排卵功能評估)仍未能找到明顯的原因。同樣，在我國的《婦產科學》第9版教材、喬杰教授主編的《生殖醫學臨床診療常規》等相關教材[8-9]中也有關于UI的概念，指出UI是一種生育能力低下的狀態，屬于排除性診斷。也闡述了UI并非沒有原因，可能的病因包括免疫因素、潛在的精子/卵母細胞質量異常、受精障礙、隱形輸卵管因素、胚胎植入失敗、遺傳缺陷等，但應用目前的常規檢測手段很難確診[10]。

目前，在國際上UI的診斷標準基本達成共識，如NICE、ASRM和ESHRE相關指南或共識[6-7，11]中已制定了相同的UI診斷標準，包括排卵功能評估、輸卵管通暢度評估和男方精液分析三方面檢查內容，其中對輸卵管通暢度的確定可進行子宮輸卵管造影(HSG)和/或腹腔鏡評估檢查。當這三方面基本檢查結果無異常時可診斷UI。ASRM在女性不孕診斷評估共識[12]中也提出如果患者有相關指征，包括有子宮內膜異位癥的體征和癥狀、輸卵管梗阻的危險因素病史的患者，可以有選擇地進行腹腔鏡通液檢查，不推薦在UI不孕婦女常規實施腹腔鏡初篩。在我國UI的診斷標準尚未完全統一。我國《婦產科學》第9版和《生殖醫學臨床診療常規》等教材[8-9]亦提出同樣的UI診斷標準內容，但有專家學者提出質疑，提出必須經腹腔鏡手術檢查排除盆腔、輸卵管異常等方能診斷UI。雖然在UI婦女腹腔鏡檢查中可發現約40%的UI患者有輕中度子宮內膜異位癥等異常，對UI婦女初篩就實施腹腔鏡檢查是否可以改善UI的妊娠結局尚有爭議，但顯然會導致過度檢查。僅基于三大不孕癥評估篩查而診斷UI的確需要商榷。然而從另一方面考量，即使是目前最全面的各種檢測，在明確不孕因素方面也遠未達到足夠的敏感度和精準度。由于相關生殖功能的醫學知識和檢查手段的局限性，對影響生育潛在因素的精確評估是困難的，做更“準確”的診斷必須考慮診斷過程所付出更多的臨床和經濟成本是否有價值。因此，UI診療管理應從臨床和實踐角度、經濟成本與診斷價值角度全面考量制定。

由于定義、標準評估內容的差異，國外文獻對UI的發病率報道不一，大約有8%～37%的不孕夫婦在完成不孕標準診斷評估后診斷為UI[13-15]。但現有的這些流行病學資料主要來自歐洲和北美等國家。我國《婦產科學》第9版[9]將UI歸為男女雙方均可能存在潛在不孕因素的范疇，約占不孕癥病因的10%～20%。我國報道了多篇關于不孕癥病因單中心流行病學研究的文獻，但這些研究絕大部分設計欠規范，樣本量參差不齊，發表雜志級別不高，數據可靠性存疑。并且缺乏關于全國性UI的流行病學資料，僅有少數橫斷面研究設計較規范、數據相對可靠，比如有學者對2008～2010年天津市住院不孕癥患者流行病學病因調查分析發現UI發病率約為4.8%，與國外報道相比偏低[16]。

二、男性不育的診斷評估

推薦意見2：推薦進行≥2次精液檢查，精液分析方法和結果評價參考《世界衛生組織人類精液檢驗與處理實驗室手冊》第五版(證據等級GPP)；不推薦性交后試驗為不孕不育夫婦的基本評估內容(證據等級1B)。

男性不育作為唯一不孕的因素約占不孕夫婦的30%，同時合并其他不孕因素的情況約占20%～30%。在男性不育診療上可以通過病史、體格檢查以及精液分析來評估男性生育能力。病史的重要內容包括婚育史，是否有隱睪癥，是否有性功能障礙、內科和外科病史，是否使用任何藥物、煙草、酒精或非法毒品等。體檢時重點檢查外生殖器，注意發育情況，是否存在炎癥、畸形或瘢痕、精索靜脈曲張或輸精管缺如[17]。精液檢查需按照WHO第五版標準，以確保檢查的質量可靠[17]。根據2013年NICE臨床指南，如果第一次精液分析異常，應該3個月后復查。但對于一個嚴重少精子癥或無精子癥的患者應該盡早復查。如果上述的復查結果顯示正常，可暫時排除男性因素導致的不孕不育[7]。性交后試驗(Post coital test，PCT)即評估性交后宮頸粘液樣本中精子的運動情況，自1866年開始得到廣泛的應用，曾被認為是基本不孕癥評估的重要組成部分。然而，經臨床研究發現，性交后精子活力和妊娠結局之間的相關性較差[18]。一項1995年的雙盲前瞻性研究證實，即使是經驗豐富的檢驗技師，該項檢測結果的重現性亦較差，這進一步質疑PCT作為一種診斷工具的有效性[19]。目前多項系統評價和臨床試驗的結果均表明PCT的診斷價值有限，對妊娠能力的預測較差[17]。目前ASRM指南中，PCT不再推薦為不孕癥常規評估的一部分[12]。

三、女性不孕的診斷評估

(一)子宮輸卵管通暢度評估

推薦意見3：(1)推薦常規首選X線下子宮輸卵管造影(HSG)(證據等級1A)；(2)超聲子宮輸卵管造影(HyCoSy)評估輸卵管通暢性有一定價值(證據等級1B)，該技術的推廣尚待進一步驗證；(3)腹腔鏡下亞甲藍通液是目前評估輸卵管通暢性最準確的方法，但因操作復雜、價格昂貴等原因，不推薦腹腔鏡下通液檢查作為UI診斷的常規首選檢查(證據等級2C)；如果不孕婦女有子宮內膜異位癥的癥狀、體征或懷疑存在輸卵管粘連的病史可考慮進行腹腔鏡檢查(證據等級2B)；(4)宮腔鏡下插管通液可作為排除假性近端梗阻的一種檢查方式(證據等級GPP)；(5)不推薦子宮輸卵管通液術評估輸卵管通暢度(證據等級GPP)。

子宮形態和輸卵管通暢度評估是女性不孕癥評估的重要組成部分。目前常用方法包括：

1.子宮輸卵管通液術：輸卵管通液術簡便廉價，但準確性不高，具有較高的假陰性率和假陽性率，因為通液是一種盲性操作，無直視指標，不能確定是一側或雙側輸卵管病變，也不能準確判定病變的具體部位及是否有粘連，不能代替子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查評價輸卵管的通暢性以及結構和功能。由于準確性低于造影和腹腔鏡檢術，目前子宮輸卵管通液術更多的是用于輸卵管手術后的輔助治療[20-21]。2013年的NICE指南指出需要更多的隨機對照試驗驗證輸卵管通液術中使用碘油或液體介質的療效，不推薦使用子宮輸卵管通液術用于評估輸卵管通暢度[7]。

2.子宮輸卵管造影(hysterosalpingography，HSG)：目前，X線下HSG被認為是評估輸卵管通暢性最好的檢查[17]，是檢查輸卵管通暢度的首選方法，與腹腔鏡相比具有更微創、更廉價和并發癥少的特點[7]。2011年Broeze等[22]的研究發現HSG在診斷輸卵管通暢度中的敏感性和特異性分別為53%和87%。HSG檢測遠端病變較近端病變更敏感，其中近端病變假陽性更容易發生，然而HSG中顯示輸卵管通暢并不表明拾卵功能正常。例如，患有嚴重子宮內膜異位癥的婦女，可能有卵巢粘連于子宮直腸陷凹和正常解剖位置的輸卵管[23]。有上述合并癥的女性患者應考慮腹腔鏡下行輸卵管亞甲蘭通液術，可以同時對輸卵管和其他盆腔情況進行評估。如上述評估都正常則基本排除輸卵管因素導致不孕。

3.腹腔鏡下行輸卵管通液術：腹腔鏡允許直視檢查盆腔解剖結構，可以彌補HSG在檢測輸卵管功能方面的不足，發現輸卵管結構異常如輸卵管周圍及傘端粘連等，因此在臨床實踐中被認為是判斷輸卵管通暢度的金標準。但腹腔鏡診斷也有3%左右的假陽性率，另外因價格昂貴、需要住院及可能手術相關的并發癥。根據2013年NICE臨床指南，對于既往合并盆腔炎性疾病、異位妊娠、子宮內膜異位癥等病史的女性，應該先通過HSG術檢查輸卵管通暢度，相比單純腹腔鏡，HSG具有微創、更有廉價、方便的特點。根據ASRM指南，在下列情況下需行腹腔鏡檢查：診斷為UI的婦女伴有子宮內膜異位癥體征或癥狀，或懷疑合并存在輸卵管粘連的疾病；UI女性不常規進行診斷性腹腔鏡檢查[12]。因此，不建議腹腔鏡作為輸卵管通暢度的首選初篩檢查，而是在有指征情況下選擇性進行。

4.超聲子宮輸卵管造影(hysterosalpingo-contrast sonography，HyCoSy)：HyCoSy是在經陰道超聲引導下向子宮腔內注入造影劑，通過觀察造影劑在子宮腔、輸卵管內的流動以及進入盆腔后彌散的情況來判斷輸卵管的通暢程度。隨著特異性超聲成像技術和新型造影劑的迅速發展，該技術逐步在臨床上應用。有研究已經證實HyCoSy和HSG與“金標準”的宮腹腔鏡下亞甲藍通染液在評價結果準確性方面有較好的一致性。有文獻回顧性指出HyCoSy敏感性和特異性較HSG高，但HyCoSy較HSG檢查結果為“不確定”(無法確定輸卵管是通暢還是堵塞)的比例更高(8.8% vs. 0.5%)[24]，且HyCoSy檢查準確程度對超聲檢查醫生的依賴性很大，其推廣和普及有待進一步驗證。

5.宮腔鏡下插管通液：宮腔鏡檢查不是不孕癥的初篩評估內容。近年應用宮腔鏡檢查了解宮腔內情況，可發現宮腔粘連、粘膜下肌瘤、息肉、子宮畸形等，并同時手術治療，對不孕癥的檢查有實用價值[25]。它通常可用于HSG和超聲異常的進一步評估和治療，2015年ASRM指出宮腔鏡下插管通液可以對HSG提示的輸卵管近端梗阻進行確認和排除[12]。

(二)評估排卵及卵巢儲備功能的方法

推薦意見4：(1) B超監測卵泡發育(證據等級1A)；(2)黃體中期外周血孕酮測定(≥3 ng/ml或9.51 nmol/L)(證據等級1B)；(3)尿LH監測(證據等級2C)；月經規則的女性，有排卵的可能性大(證據等級2B)；(4)不推薦用基礎體溫、子宮內膜活檢評估排卵功能(證據等級GPP)；(5)推薦年齡≥35歲的女性，可盡早進行卵巢儲備功能的評估：包括年齡、基礎性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、經陰道超聲檢測基礎竇卵泡數(AFC)等，不推薦抑制素B(INH-B)及卵巢體積(OV)作為卵巢儲備功能評估指標(證據等級1B)。

排卵功能障礙存在于約40%的不孕婦女中，常表現為月經紊亂，月經異常的患者需尋找原因，如多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病、高催乳素血癥和下丘腦垂體問題等。既往月經周期正常是有規律排卵的標記，只有很少部分患者有規律月經而無排卵，因此月經史可以初步評估排卵是否異常。其他用于評估排卵的方法包括基礎體溫(BBT)記錄、尿黃體生成素(LH)試紙、黃體中期血清孕酮測定和內膜活檢。雖然對于依從性好的患者BBT記錄是一個花費最小的檢測方法，但是患者常常對此困惑，而且很難堅持[17]。BBT和尿LH監測指導性生活并不能改善自然受孕的概率，但對于少數不能經常同房的夫婦，采用尿LH監測確定同房時間有一定意義[7]。月經周期為28 d的婦女第21天進行黃體中期孕酮水平測定，血清孕酮水平高于3 ng/ml(9.51 nmol/L)表明有排卵。子宮內膜活檢以前用于診斷黃體功能不全，與不孕狀態無相關性，因此不再作為不孕的常規檢查[17，26-28]。B型超聲可用于監測卵泡發育，推薦使用經陰道超聲，檢測內容包括：子宮大小/形態、肌層回聲、子宮內膜厚度及分型；卵巢基礎狀態如卵巢體積、雙側卵巢內2～10 mm的AFC、卵巢內的回聲情況；監測優勢卵泡的發育、成熟卵泡的大小以及排卵的發生，有無卵泡不破裂黃素化綜合征(LUFS)以及是否有輸卵管積水的征象[9]。

根據2012年ASRM指南，卵巢儲備評估應該包括月經第2～4天的血清卵泡刺激素(FSH)和雌二醇(E2)水平、克羅米芬興奮試驗、超聲監測卵巢AFC[29]。高齡和有卵巢手術史的婦女存在卵巢功能或儲備功能降低的風險[17]。根據2013年NICE臨床指南，女性年齡最先用來預測其能否自然受孕或通過體外受精受孕的機率[7]。2008年ASRM關于年齡相關性生育力下降的共識中提到，生育能力在32歲開始下降，37歲以后明顯下降[30]。我國《高齡女性不孕診治指南》[31]推薦從年齡、基礎性激素、AMH和經陰道超聲監測AFC等方面對卵巢儲備功能進行綜合評估，不推薦INH-B及OV作為卵巢儲備功能評估指標。但最近有相關文獻對某些卵巢儲備評估指標(AMH、AFC)評價存在爭議，認為這些檢查結果不能提示不孕癥，只是其水平異常與促排卵藥物治療低反應有關，可降低IVF-ET后的活產率[10]。

(三)UI與免疫因素篩查

推薦意見5：免疫因素與不孕有相關性，目前沒有足夠充分的證據顯示免疫因素與不孕存在直接因果關系。不推薦在不孕(育)癥的常規篩查評估中進行免疫因素篩查，不推薦免疫因素篩查納入診斷UI評估標準(證據等級GPP)。

免疫性不孕是由Meaker在1922年首次提出，為自發產生的抗體與男性或女性配子抗原發生結合而損害精卵結合導致不孕。免疫因素在生殖中的作用已備受關注，部分文獻支持免疫因素在女性不孕中的相關作用[32-33]。目前發現與不孕相關的自身抗體分兩類：非器官特異性自身抗體(如抗心磷脂抗體、抗核抗體等)，和器官特異性自身抗體(如抗精子抗體、抗子宮內膜抗體、抗卵巢抗體、抗絨毛膜促性腺激素抗體等)。另一免疫因素為自然殺傷細胞。近年，各種自身抗體的檢測方法日益普及，針對自身抗體的免疫抑制劑得到廣泛使用，但是對于不孕癥患者，這些自身抗體與疾病的關聯、檢測方法的確定和檢測結果的判斷，以及相應干預手段的選擇目前都有爭議。因此，依靠對上述抗體的篩查來支撐免疫性不孕的診斷受到質疑。雖然曾有研究表明，免疫功能異常與早期生殖功能障礙有相關性，但更多嚴謹的研究未能證明它們之間存在因果關系[34]。另一方面，雖然大量的研究表明免疫因素參與生殖的各個環節(如配子的產生、精卵結合、胚胎著床、發育等)，但這些研究僅停留在基礎理論推測階段，其具體機制尚未闡明。由于常規免疫測試對于不孕不育的夫婦相對昂貴，且不能預測妊娠結局，所以ASRM關于不孕癥評估的指南中提出不推薦免疫因素檢查作為不孕癥基本篩查內容[6]。我國人民衛生出版社2013年出版的《婦產科學》第8版和《生殖醫學臨床診療常規》指出免疫因素歸屬于UI潛在因素的范疇，免疫因素篩查經不孕診斷初篩后，根據不孕夫婦的臨床特征，必要時檢查[8-9]。

四、UI的治療

推薦意見6：由于沒有發現一個明確、特定的生殖缺陷或功能的損害，對于UI的治療尚無統一的策略。建議UI的治療包括期待治療和積極治療，積極治療包括誘發排卵、人工授精、體外受精-胚胎移植、腹腔鏡手術等(證據等級GPP)。

由于沒有發現一個明確、特定生殖缺陷或功能的損害[17，35]，對于UI的治療尚無統一的策略，大部分是經驗性治療。無法找到夫婦不孕不育的原因并不意味著沒有原因。考慮到部分UI夫婦可能僅是生育延遲，仍有自然懷孕的可能，因此UI的治療策略及效果應全面考量。為避免UI過度治療或延誤治療，UI夫婦的診治管理非常重要。總體而言，應根據UI夫婦年齡、不孕年限、生育需求的迫切性等因素給UI患者制定個性化的、恰當的治療建議。對于UI的治療可分為兩大類：保守治療(即期待治療)和積極治療，積極治療包括腹腔鏡、誘發排卵(Ovulation induction，OI)聯合或不聯合宮腔內人工授精(IUI)、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)。

(一)UI患者期待治療

推薦意見7：(1)UI夫婦未經過任何治療，部分夫婦可成功妊娠，期待治療是對UI夫婦的基本建議(證據等級GPP)；(2)目前無足夠的證據顯示對于各年齡組的UI婦女期待治療的所需時間界值，建議UI期待治療的個性化管理，應重點關注兩個臨床特征：年齡與不孕年限(證據等級GPP)；推薦年齡<35歲的UI女性(不孕評估檢查無卵巢功能減退證據)，不孕年限≤2年，可選擇期待治療6～12月(證據等級2B)；如仍未孕，可考慮行積極治療(OI或OI+IUI、IVF-ET治療或腹腔鏡檢查治療)(證據等級GPP)；不推薦年齡>35歲、不孕年限≥3年的UI夫婦進行期待治療(證據等級GPP)。

UI夫婦未經過任何治療，部分夫婦可成功妊娠[36-37]。這可能是UI患者處于正常生育力波動的下限，并沒有呈現生殖功能缺失[16]。由于女性的生殖能力從32歲開始逐漸下降，37歲后下降加快，因此不孕婦女年齡是影響UI夫婦期待治療成功率的最重要指標[38-39]。近年來，生育力預測模型成為研究熱點，2009年的一項系統評價對29個生育預測模型進行研究，該研究指出Hunault模型能為UI患者提供單次自然受孕機率的預測評估，Hunault模型涉及的參數有：女性年齡、不孕年限、精子前向運動的比例[40]。最近的文獻認為根據Hunault預測模型計算自然懷孕的概率，如果一年內自然懷孕的概率>40%，則推薦6～12個月期待治療，以避免過度治療[41]。根據2013年NICE臨床指南，UI患者夫婦約有15%在一年內或者35%在兩年內未做任何治療也能妊娠。因此UI夫婦在實行輔助生殖技術助孕前可嘗試期待治療。期待治療1～2年是對UI夫婦的基本建議，期待治療包括定時規律的無保護性交和任何可以提高懷孕幾率的生活方式的改變，但不包括臨床治療和干預措施[7]。期待治療獲得妊娠的機會取決于女方年齡、不孕年限和同一性伴侶的生育史[13]。UI夫婦期待治療后的妊娠率文獻報道不一。Nardelli等[42]回顧性分析了45篇UI文獻，發現在未治療組每月經周期的平均妊娠率為1.3%～4.1%，這比多數治療干預組都明顯降低。期待治療方案給那些卵巢功能正常的年輕UI夫婦提供了一種選擇。當女方年齡大于35歲且不孕年限≥3年，期待療法較難以成功妊娠[13]，因此期待治療適用于年輕、不孕年限短的UI女性[43]。目前對于不同年齡的UI女性建議期待治療的時間界定缺乏有力的證據[7，17]。有證據表明對于UI夫婦，最初6個月期待治療費用較低且不延長懷孕時間，不影響懷孕幾率[44]。NICE關于生育力的指南提出，對于年齡小于35歲的UI女性，可優先選擇期待治療2年；在實行期待治療2年后仍未孕，應考慮IVF助孕。治療計劃需充分告知患者，以便減少患者在期待治療中焦慮或抑郁情緒的發生[7]。2012年的一項系統評價中指出，對于較年輕的UI患者，其治療應該是一個循序漸進的過程，行期待治療后未孕者，下一步應當實行促排卵聯合IUI治療[13]。推薦年齡<35歲且不孕年限<2年的女性，先進行期待治療6～12個月，如未孕者應進行積極治療。總之，UI期待治療管理應重點關注UI夫婦臨床特征的兩個變量：年齡與不孕年限，給予個性化的臨床策略。

(二)腹腔鏡檢查在UI診斷治療中的選擇

推薦意見8：(1)推薦有條件進行腹腔鏡檢查：在不孕因素常規評估篩查中，對疑有I/Ⅱ期子宮內膜異位癥或者有盆腔粘連危險因素的UI患者(證據等級1B)；不孕年限>3年，可以考慮行腹腔鏡評估檢查(證據等級GPP)；(2)在腹腔鏡手術前應考慮嘗試促排卵及適時性交治療3～6周期(證據等級2B)。

腹腔鏡可在直視下檢查盆腔解剖異常和輸卵管通暢性，以彌補HSG在檢查評估輸卵管功能方面的不足，還可以發現輸卵管結構異常如輸卵管周圍及傘端粘連等，是診斷子宮內膜異位癥、盆腔結核等疾病的金標準。然而，腹腔鏡是一種有創檢查，存在麻醉及手術并發癥等相關風險，而且手術操作本身也可造成術后盆腔粘連的發生，尤其是輸卵管的手術，往往會增加宮外孕的發生率。2000年以后的臨床研究多數不支持UI診斷過程首選腹腔鏡檢查[5，12，45-47]，因此，ASRM不建議在不孕的標準診斷評估中常規進行腹腔鏡檢查，僅建議有相關指征的進行檢查，如懷疑I/Ⅱ期子宮內膜異位癥或者有盆腔粘連危險因素的疑似UI患者。有報道認為腹腔鏡檢查術后發現I～Ⅱ度子宮內膜異位癥可能是部分UI患者主要的不孕原因。當前對于腹腔鏡手術在UI的診療過程中的價值，國內外均存在爭議。爭議的主要焦點是腹腔鏡手術能否提高UI及輕度子宮內膜異位癥婦女的妊娠結局？支持者認為腹腔鏡能夠較準確地發現并處理UI患者隱匿性的盆腔異常，解除可能影響妊娠的盆腔因素，具有明確的診斷價值和一定的治療價值。經過腹腔鏡處理可以提高UI及輕度子宮內膜異位癥婦女的妊娠結局[48-49]。另一篇2002年發表的Cochrane關于UI的綜述得出同樣結論，通過腹腔鏡手術治療輕微的子宮內膜異位癥可提高妊娠成功率，但作者同時提出該研究的方法學存在缺陷，此結論仍需進一步驗證[50]。最近一項關于UI婦女腹腔鏡手術治療的隨機對照試驗發現：診斷UI的512名婦女隨機分手術和非手術組，行促排卵+適時同房治療6周期后，統計結果顯示臨床妊娠率在手術組、非手術組分別是44.7%和41.7%，組間比較無統計學差異，兩組流產率比較也無統計學差異。該研究認為在UI管理中，在腹腔鏡手術前應先嘗試促排卵指導同房治療[49]。目前無足夠的依據顯示常規腹腔鏡處理可以改善UI妊娠結局。對于長期(>3年)不孕的無明異常的年輕婦女，腹腔鏡或許可作為一個診斷治療方法；2013年NICE子宮內膜異位癥相關性不孕的管理指南建議對輕度子宮內膜異位癥和UI采用相同診治管理，干預措施包括按期待治療、促排卵、輔助生殖技術治療等程序[7]。

(三)UI患者行OI和IUI的選擇

推薦意見9：(1)不推薦UI患者單獨口服卵巢刺激藥物[如克羅米芬(CC)、阿那曲唑、來曲唑]治療(證據等級2B)；(2)目前無足夠的證據顯示各年齡組UI婦女IUI治療的年齡與治療周期數界值，建議個性化管理。可推薦年齡<35歲的期待治療未孕的患者，嘗試OI+IUI治療3～6 個周期，如果仍不孕，可考慮轉IVF-ET助孕(證據等級GPP)。

UI是IUI治療的適應證之一。目前多項研究顯示UI患者誘導排卵后行IUI是有效的治療方法之一。其原因一方面可能是通過誘導排卵治療了UI基本檢查所遺漏的隱蔽的排卵缺陷，從而增加了可用于受精的卵母細胞而提高妊娠概率；另一方面可能是采用IUI的方式將洗過的精子注入子宮腔增加了活動精子的密度，最大限度地提高了受精的機會。

關于UI促排卵治療應在中華醫學會生殖醫學分會2015年7月頒布的《輔助生殖促排卵藥物治療專家共識》指導下進行。曾經的觀點認為UI女性可以首選CC促排卵治療[41]，但在近期的一些研究中大多數臨床研究不推薦UI患者單獨口服卵巢刺激藥物(如CC、阿那曲唑、來曲唑)治療，因為與期待治療相比，單獨口服誘導排卵藥物花費更多，且并不能提高活產率[7，41，51-54]。因此，不推薦UI女性單獨口服誘導排卵藥物，但可以使用人絕經期促性腺激素(HMG)促排卵治療。UI夫婦和輕度男方因素導致不孕的夫婦在接受其他形式輔助生殖技術(即IVF-ET)之前，應該先接受IUI[55-56]。IUI可以采用自然周期模式，亦可聯合OI治療[7]。有證據表明自然周期IUI并不比期待治療更有優勢，前者沒有表現出更高的活產率[52，57]，而促排周期IUI較自然周期IUI更能提高活產率[57]。對于UI和輕度男方因素的不孕夫婦，單胚胎移植(IVF with single embryo transfer，IVF-SET)與OI+IUI具有相同的活產率，但OI+IUI相較IVF-ET在同等效應下花費更低。因此對于這些夫婦，OI+IUI仍應被推薦為一線治療[55-56]。綜上所述，對于年齡小于35歲，如行期待治療后仍未孕的夫婦可以考慮OI+IUI治療。

(四)UI患者的IVF-ET選擇

推薦意見10：目前無足夠的證據顯示UI患者各年齡組選擇IVF-ET治療的年齡界值，建議個性化管理。可建議<35歲UI患者經過期待治療、OI+IUI 3～6個周期治療仍未受孕可考慮進行IVF-ET助孕(證據等級GPP)；對于>35歲且不孕年限較長(>3年)的UI患者可嘗試OI+IUI治療或直接行IVF-ET助孕(證據等級GPP)。

IVF被認為是多數不孕癥患者的最終治療手段[55]。IVF是最為有效的治療方法，表現出更高的活產率、妊娠率[6，10，17，58]，可以通過限制移植胚胎數以降低多胎妊娠發生幾率[43，59]，IVF選擇性單胚胎移植(IVF with elective single-embryo transfer，IVF-eSET)持續妊娠率更高[6]。目前無足夠的證據顯示UI患者各年齡組選擇IVF-ET治療的年齡界值，建議個性化管理。由于女方年齡及不孕年限與UI的妊娠結局相關，可以基于這兩個因素對治療方案進行個性化選擇。大多數不孕夫婦在接受促性腺激素(Gn)聯合IUI治療的前3～6個周期中獲得妊娠，而之后治療周期中的妊娠率是顯著降低的，因此應考慮IVF治療[55]。>35歲、不孕年限較長(>3年)的UI夫婦自然妊娠率很低，尤其對于40歲以上的UI女性，IVF被認為是獲得成功妊娠的最終選擇[60-62]。故對高齡且不孕年限較長的UI婦女考慮OI+IUI或直接IVF[13，55，60]。

五、結論

UI的診斷是一種排除性診斷，在診斷UI之前，夫婦應進行精液分析、排卵功能和子宮輸卵管通暢度評估。UI治療策略需考慮患者個體的特征，如年齡、不孕年限、治療史、治療效果、副作用、生育需求迫切性和治療成本等因素。由于目前我國UI診斷標準的差異，高質量的UI臨床研究較少。本共識主要基于國外的臨床研究結果的循證醫學證據和國際協會組織相關指南和共識，希望將來有更多基于本共識的臨床研究開展，結合我國UI患者臨床特點為UI的診治提供高質量證據，并結合我國國情給出相應的推薦意見。

參與編寫專家：李艷萍、李萍、胡琳莉、段金良、徐陽、高穎、譚季春