清瘟解毒湯對廣泛耐藥銅綠假單胞菌相關性重癥肺炎的臨床研究*

梁洪文 譚福柱 劉 凱 蔡國鋒 孫 波△

（1.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院哈南分院，黑龍江 哈爾濱150060）

銅綠假單胞菌是假單胞菌屬中的主要別種，作為最常見的院內獲得性感染的條件致病菌之一，具有易變異、易定植和多耐藥性的特征［1］。近年來隨著抗菌藥物（尤其是碳青霉烯類）的廣泛使用，使得多重耐藥銅綠假單胞菌菌株呈現不斷增多的趨勢，甚至出現廣泛耐藥銅綠假單胞菌（PRPAE）［2］。重癥監護病房（ICU）中患者病情嚴重，且伴隨著初始經驗性抗菌藥物的應用、侵入性的操作及免疫功能的低下，導致ICU成為醫院感染率最高的地方，高達28.7%［3］。因此，ICU常常面臨著嚴重的細菌耐藥問題，尤其是復雜、難治的多重耐藥菌的出現，給臨床治療帶來嚴峻的考驗。重癥肺炎常由社區獲得性肺炎或醫院獲得性肺炎發展而來，是呼吸系統常見的急危重癥。本病進展迅速，易出現低氧血癥、中毒性休克、呼吸衰竭、腎損傷等嚴重并發癥，病死率較高［4］。近來，中醫理論治療重癥肺炎療效確切，越來越受到臨床重視［5］。筆者前期通過運用清瘟解毒湯聯合常規抗菌藥物治療廣泛耐藥銅綠假單胞菌所致重癥肺炎，取得了較好的臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：重癥肺炎西醫診斷標準參照美國感染性疾病學會和美國胸科協會發布的 《醫院獲得性肺炎診斷及治療指南》［6］中相關標準；中醫診斷標準參照2011版《社區獲得性肺炎中醫證候診斷標準》［7］中喘證痰熱壅肺證相關診斷標準。2）納入標準：符合重癥肺炎西藥診斷標準；符合痰熱壅肺證中醫診斷標準；連續2 d痰液培養均分離得到銅綠假單胞菌（+++），或痰液、氣管內吸引物、肺泡灌洗液細菌定量培養銅綠假單胞菌≥106cfu/m；銅綠假單胞菌藥敏結果顯示對氨基糖苷類、碳青霉烯類、頭孢菌素類、喹諾酮類、青霉素類、單環-β內酰胺類和多黏菌素類抗菌藥物存在廣泛耐藥；體溫≥38℃。排除標準：對本次研究中所用藥物過敏者；存在嚴重肝腎功能衰竭者；近期接受放化療或口服免疫抑制劑者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者簽署知情同意書。

1.2 臨床資料 選取2017年1月至2017年12月于黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院重癥醫學科收治的重癥肺炎患者60例，按照隨機數字表法分為對照組與治療組各30例。兩組患者臨床資料差異無統計學意義（P＞0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組患者在ICU常規治療的基礎上（包括腸內外營養支持、機械通氣、支氣管肺泡灌洗、水/電解質和酸堿度平衡治療），對照組給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉 （輝瑞制藥有限公司，國藥準字 H10960113，1.0g/支）3.0 g，每8小時靜脈滴注1次，0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用硫酸阿米卡星 （江蘇吳中實業股份有限公司蘇州第六制藥廠， 國藥準字 H19983921，0.2 g/支）0.4 g，每日1次靜脈滴注。治療組在對照組的基礎上給予清瘟解毒湯：生石膏30 g，金銀花 15 g，連翹15 g，浙貝母15 g，薏苡仁 15 g，牛蒡子 10 g，枳殼 10 g，重樓 10 g，射干 10 g，枇杷葉 10 g，黃芩 10 g，山藥 10 g，粳米 5 g，甘草5 g。由黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院煎藥室煎制，200 mL/袋），200 mL/次，每日 2 次口服治療。兩組患者療程均為1周。

1.4 觀察項目 1）細菌清除率。于療程結束后評價兩組患者銅綠假單胞菌清除率，參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》［8］中相關標準進行評定。清除：治療后標本中未培養出銅綠假單胞菌。未清除：治療后標本中仍培養出銅綠假單胞菌。替換：未培養出銅綠假單胞菌，但分離出其他種類細菌，且無明顯臨床癥狀，暫不需要治療。再感染：未培養出銅綠假單胞菌，但分離出其他種類細菌，需要治療。細菌清除率=清除例數÷總例數×100%。2）急性生理學與慢性健康評分。分別于治療前后按照急性生理學與慢性健康評價Ⅱ量表［9］（APACHEⅡ）評價兩組患者病情程度，其中分數越高，病情越重。3）臨床肺部感染評分。采用簡化的臨床肺部感染評分量表（CPIS）于治療前后對兩組患者肺部感染病情進行評價，評分越高，病情越重。4）血清炎癥相關指標的檢測。分別于治療前、后抽取兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，15 000 r/min離心后取上清液，酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和 C 反應蛋白（CRP）的水平。

1.5 療效標準 根據患者臨床癥狀、體征、細菌學檢查和白細胞計數，并參照2004年版《抗菌藥物臨床應用指導原則》［8］中的相關標準判定，并計算總有效率。痊愈：臨床癥狀和體征消失、細菌學檢查顯示陰性，白細胞計數恢復正常。顯效：細菌學檢查呈現陰性，臨床癥狀、體征和白細胞計數中任意1項恢復正常。進步：細菌學檢查顯示陽性，臨床癥狀、體征和白細胞計數中任意兩項未達到痊愈標準。無效：病情未見明顯好轉，甚至加重。總有效率=（痊愈+顯效例數）÷總人數×100%。

1.6 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組內均數的比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料以例數（n）或百分率（%）表示，率的比較采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組細菌清除率比較 見表3。治療組細菌清除率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組臨床療效比較（n）

表3 兩組細菌清除率比較（n）

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ和CPIS評分比較 見表4。兩組患者治療后APACHEⅡ及CPIS評分較治療前顯著降低（P＜0.01），組間比較，治療組均明顯低于對照組（P＜0.01）。

表4 兩組治療前后APACHEⅡ和CPIS評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后APACHEⅡ和CPIS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，△△P＜0.01。下同

組 別 時 間 APACHEⅡ CPIS治療組 治療前 27.60±4.30 6.43±1.10（n＝30） 治療后 10.37±2.28**△△ 3.33±0.84**△△對照組 治療前 26.33±4.09 6.37±1.47（n＝30） 治療后 14.97±3.15** 4.73±0.98**

2.4 兩組血清炎性指標比較 見表5。兩組患者治療后血清TNF-α、IL-6和CRP水平較治療前均顯著降低（P＜0.01），組間比較，治療組均明顯優于對照組，差異均具有顯著統計學意義（P＜0.01）。

表5 兩組血清炎性指標比較（±s）

表5 兩組血清炎性指標比較（±s）

組 別 時 間 CRP（mg/L）TNF-α（pg/mL） IL-6（ng/mL）治療組 治療前 65.13±14.10（n＝30） 治療后 16.24±6.46**△△對照組 治療前 59.39±8.95 520.77±71.47 436.11±75.77 168.13±29.37**△△ 102.76±15.96**△△494.80±87.55 413.89±69.44（n＝30） 治療后 32.09±10.43**274.93±41.48** 222.61±27.83**

3 討 論

醫院內獲得性肺炎的常見致病菌為革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌，其中以革蘭陰性桿菌最常見，約占整個院內獲得性肺炎的55%～80%，尤其是ICU中呼吸系統疾病患者，高達65.21%［10-11］。銅綠假單胞菌作為非發酵、氧化酶陽性的革蘭陰性桿菌，在潮濕的環境中能夠迅速繁殖，并定植于患者體內，是院內感染的常見致病菌之一，尤其是 ICU 感染［12］。

由于銅綠假單胞菌極易形成生物膜，而且外膜蛋白OprD的改變或缺失、抗菌藥物作用靶點的改變和耐藥酶的產生，導致銅綠假單胞菌的耐藥。據2012年一項調查研究發現，銅綠假單胞菌的耐藥已經成為一個嚴重的問題。研究還顯示，銅綠假單胞菌對廣譜抗菌藥物的敏感性均在下降，尤其是頭孢菌素類、β-內酰胺類和碳青霉烯類［13-14］。因此指南建議，對于銅綠假單胞菌感染的嚴重患者，除常規藥敏實驗外，還建議聯合用藥。β-內酰胺類聯合氨基糖苷類抗菌藥物是目前治療革蘭陰性多重耐藥菌感染的經驗性治療方案之一［15］。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是一種復合制劑，由具有廣譜抗菌作用的第3代頭孢哌酮和強力抑制β-內酰胺酶的舒巴坦組成。盡管產β-內酰胺酶是銅綠假單胞菌耐藥的主要原因，但舒巴坦能夠不可逆抑制β-內酰胺酶的活性，保護β-內酰胺類抗菌藥物免受耐藥菌的破壞［16］。氨基糖苷類以阿米卡星活性最強，屬于靜止期殺菌劑，通過靶向細菌RNA干擾基因的復制和表達，對克雷白桿菌和銅綠假單胞菌具有顯著的殺菌作用［17］。稅劍等通過對某院2016年ICU銅綠假單胞菌的耐藥性分析發現，銅綠假單胞菌對氨基糖苷類保持著較高的敏感性，高達 73.4%，占 ICU 所有抗菌藥物第一［18］。因此，阿米卡星聯合β-內酰胺類抗菌藥物能夠部分緩解臨床面臨的多重耐藥壓力。

中藥作為我國寶貴的資源，在感染性疾病的治療方面具有悠久的歷史。中醫學認為耐藥性肺炎屬于“風溫肺熱”范疇，外來之邪伏留于體內，待到人體正氣虧虛時發病［19］。而細菌耐藥是在機體正氣虧虛的基礎上，氣機進一步逆亂，導致痰阻熱郁。清瘟解毒湯為本科治療重癥肺炎的經驗方，本方以甘、辛、大寒之生石膏為君藥，具有清熱瀉火、除煩止渴的功效，《用藥心法》中記載道“胃經大寒藥，潤肺除熱，發散陰邪，緩脾益氣”。金銀花性甘、寒，歸肺、心、胃經，清熱解毒，涼散風熱，既能清氣分熱，又能清血分熱；連翹苦、微寒，清熱解毒，消腫散結。金銀花與連翹均有良好的清熱解毒作用，臨床兩者同用既能透熱達表，又能清里熱、解瘡毒。浙貝母苦、寒，歸肺、心經，清熱散結，化痰止咳，《綱目拾遺》中記載“解毒利痰，開宣肺氣，凡肺家夾風火有痰者宜此”。薏苡仁甘、淡，涼，歸脾、胃、肺經，具有健脾滲濕、除痹止瀉、清熱排膿的功效，以上諸藥共為臣藥。牛蒡子、重樓、射干、黃芩疏散風熱，清熱解毒，消痰利咽。枇杷葉、枳殼清肺和胃，止咳化痰。山藥、粳米補脾養胃，生津益肺，恢復脾肺升降之機，從本論治，以上諸藥共為臣藥。甘草清熱解毒、益氣和胃，調和諸藥，作為使藥。全方共奏清熱解毒、利咽消痰，益肺生津之效。

本研究結果顯示，治療組在基礎抗菌的基礎上聯合清瘟解毒湯，能夠顯著提高廣泛耐藥銅綠假單胞菌的清除率，降低APACHEⅡ及CPIS評分，提高臨床療效，明顯優于對照組；另一方面，治療組治療后血清TNF-α、IL-6和CRP水平顯著降低，且明顯優于對照組，說明清瘟解毒湯能夠協同抗菌藥物，達到抗炎的目的。

綜上所述，清瘟解毒湯能夠顯著改善廣泛耐藥銅綠假單胞菌所致重癥肺炎患者臨床癥狀，增加耐藥菌株的清除率，療效顯著。