參附注射液對膿毒癥患者臨床療效的Meta分析*

于 輝 汪月奔 甄軍海 操蓓蓓 張菊明

（1.新疆維吾爾自治區阿克蘇地區第一人民醫院，新疆 阿克蘇 843000；2.浙江醫院，浙江 杭州 310013；3.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053）

膿毒癥是一種復雜的疾病，其潛在的病理生理過程至今仍未被完全闡明，指南將其定義為機體對感染發生的失調反應導致的威脅生命的器官功能障礙。其最嚴重的表現是膿毒性休克，以循環衰竭（低血壓）、氧輸送和氧利用障礙（高乳酸血癥）為特征，病死率很高［1］。目前有關膿毒癥治療的方法很有限（例如抗感染、液體復蘇、心肺功能支持等），全球每年大約有800萬人死于膿毒癥［2］，因此提出新的治療膿毒癥的方案迫在眉睫。

參附注射液源于南宋《濟生方》中的“參附湯”，由附子和人參制成，具有回陽、益氣、固脫之功?，F代藥理學研究已證實參附注射液的有效成分是烏頭堿以及人參皂苷［3］。其中烏頭堿為α、β受體激動劑，具有強心及升壓作用；人參皂苷則具有強心、擴張冠狀動脈，減低心肌氧耗的作用［4-5］。已有眾多研究發現參附注射液能夠改善膿毒癥患者的預后，但仍存在爭議。早在2012年，高福泉的研究已發現參附注射液能夠降低膿毒癥患者中醫證候的評分（P=0.031），在降低ICU住院時間、機械通氣時間的同時降低患者28 d病死率［6］。雷賢英、吳錫平的研究同樣證實了上述觀點［7-8］。但有研究發現參附注射液并不能改善膿毒癥患者28 d病死率，近期Zhang N等把157例膿毒癥患者隨機分為兩組，其中78例患者在常規治療上加用參附注射液，另外79例患者則加用安慰劑，他們發現參附注射液雖然能夠減少ICU住院天數、降低APACHEⅡ評分，但是兩組患者的28 d病死率差異并沒有統計學意義（P=0.28）［9］。本研究通過制定統一的納排標準，篩選出若干文獻，提取病例資料，來系統評價參附注射液對膿毒癥患者臨床療效的影響?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 選擇標準 1）研究類型：國內外公開發表的應用參附注射液治療膿毒癥的隨機對照試驗，文種不限，無論是否采用盲法或分配隱藏。2）研究對象：符合膿毒癥診斷標準［1］的成年患者，具體診斷標準為感染伴隨器官序貫評分（SOFA評分）≥2分。3）干預措施：兩組患者均予原發病的處理和主要臟器功能的支持與維護，如液體復蘇、抗感染、血管活性藥物應用等。對照組應用或不應用安慰劑，參附組則給予參附注射液治療。4）結局指標：28 d病死率、ICU住院時間、血乳酸水平、急性生理與慢性健康情況評價Ⅱ （APACHEⅡ評分）。5）排除標準：排除非隨機對照研究、重復報道、病例報告、動物研究、綜述、非成年膿毒癥患者等。

1.2 檢索策略 計算機檢索Pubmed、萬方電子資源網、中國知網（CNKI）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP），檢索時間為自建庫至2017年11月15日。檢索語種不限。英文檢索詞：“randomized”“Shenfu injection”“sepsis”“septic shock”。 中文檢索詞：“參附注射液”“隨機對照”“膿毒癥”“膿毒性休克”。

1.3 資料提取 由2位研究人員獨立對4個數據庫的文獻進行篩選，納入符合納排標準的文獻，并采用統一的表格對納入研究進行資料提取，提取內容包括第一作者、發表年份、樣本量、樣本的基本資料、干預措施等。如有疑問，則由第3位研究人員協助解決分歧。

1.4 方法學質量評定 納入研究的方法學質量評定采用Jadad評分量表完成 （1～3分為低質量研究，4～7分為中高質量研究）。評價項目包括：隨機分組方法；是否采用盲法；分配隱匿情況；是否描述撤出或退出患者的例數和理由。

1.5 統計學處理 將文獻按要求提取、整理、核對數據，采用Cochrane國際協作組織提供的ReviewManager 5.3軟件進行數據的處理。應用雙側檢驗，顯著性水準為0.05。若各項研究間無顯著異質性（I2＜50%），則采用Peto Mantel-Haenszel固定效應模型；若異質性檢驗顯著（I2≥50%），則采用DersimonianLaird隨機效應模型。并采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚。

2 結 果

2.1 納入研究基本情況

初步檢出相關文獻612篇（Pubmed 6篇、萬方電子資源網407篇，中國知網109篇、維普數據庫90篇），去重后剩余541篇，閱讀摘要排除動物實驗、綜述、病例報道研究、非隨機對照研究等，剩余154篇文獻。閱讀154篇研究全文，并剔除數據不全、無相關指標的研究，最終納入17篇文獻（見圖1，表1），共1 155例膿毒癥患者。參附組589例，對照組566例。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 方法學質量評價結果

對于納入的17篇隨機對照研究的方法學質量評價結果如下：Jadad評分4分及以上的“高質量”研究有1項［9］，為 6分，其余 16項研究均為 4分以下，為“低質量”研究，其中 7項研究為 3分［10-16］，8項研究為 2分［6-8，17-21］，1 項研究為 1 分［22］。 見表 2。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的質量評價

2.3 發表偏倚分析 目測倒漏斗圖沒有明顯的發表偏倚。見圖2。

圖2 評價發表偏倚的倒漏斗圖

2.4 Meta分析結果

2.4.1 28 d病死率 共有17篇RCT納入，包括參附組589例，對照組566例，參附組和對照組間無統計學異質性（P=0.72，I2=0%），故用固定效應模型，結果顯示差異有統計意義 （RR=0.71，95%CI=0.61，0.83，P＜0.0001），表明采用參附注射液治療能降低膿毒癥患者28 d病死率。見圖3。

圖3 參附注射液對膿毒癥患者28 d病死率影響的森林圖

2.4.2 ICU住院時間 共有6篇RCT納入，包括參附組246例，對照組245例，參附組和對照組間無統計學異質性（P=0.17，I2=36%），故用固定效應模型，結果顯示差異有統計意義［MD=-1.06，95%CI（-1.08，-0.32），P=0.005］，表明采用參附注射液治療能縮短膿毒癥患者ICU住院時間。見圖4。

圖4 參附注射液對膿毒癥患者ICU住院時間影響的森林圖

2.4.3 血乳酸水平 共有8篇RCT納入，包括參附組259例，對照組260例，參附組和對照組間有統計學異質性（P＜0.00001，I2=93%），故用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義 ［MD=-1.07，95%CI（-1.74，-0.40），P=0.002］，表明采用參附注射液治療能降低膿毒癥患者血乳酸水平。見圖5。

圖5 參附注射液對膿毒癥患者血乳酸水平影響的森林圖

2.4.4 APACHEⅡ評分 共有9篇RCT納入，包括參附組333例，對照組327例，治療組和對照組間有統計學異質性（P=0.0003，I2=73%），結果顯示差異有統計學意義［MD=-3.28，95%CI=（-3.88，-2.68），P＜0.00001］，表明采用參附注射液治療能降低膿毒癥患者A PACHEⅡ評分，因不同研究APACHEⅡ評價的時間點不同，我們進一步作了亞組分析，結果表明在治療后參附組在不同時間點均比對照組有更低的APACHEⅡ評分 {24 h：［MD=-2.64，95%CI （-4.77，-0.51），P=0.02］。 48 h：［MD=-3.42，95%CI （-4.68，-2.16），P＜0.00001］。 7 d：［MD=-1.27，95%CI （-2.36，-0.18），P=0.02］。 14 d：［MD=-4.89，95%CI （-5.85，-3.93），P＜0.00001］}。見圖 6。

圖6 參附注射液對膿毒癥患者治療后不同時間點APACHEⅡ評分影響的森林圖

3 討 論

據指南對膿毒癥的定義［1］，膿毒癥必然合并感染所致的器官功能障礙（包括心臟、肝臟、腎臟等人體重要器官的損害）。其中心肌損傷是膿毒癥常見的并發癥［23］。膿毒癥患者心功能受抑將導致心排血量下降，另外部分患者由于血管張力的下降可導致休克的發生，兩者均會導致微循環血供及氧供的減少，促使無氧酵解的發生及血乳酸水平升高，乳酸通常被視為微循環障礙的一種標志物，已有研究表明膿毒癥患者血乳酸水平越高，其病死率也隨之升高［24-25］。參附注射液的有效成分是烏頭堿以及人參皂苷，現代藥理研究表明人參皂苷能改善心肌代謝，清除自由基，保護心肌超微結構，減少鈣超載，烏頭堿具有增強心肌收縮力的作用［26］，它還可以恢復心肌細胞的鈉-鉀-ATP酶活性，這可能是其改善心功能障礙的又一機制［27］。近些年來，國內已有眾多研究肯定了參附注射液對心肌的保護作用［28-30］，此外，動物實驗還表明烏頭堿的活性成分具有興奮α腎上腺素能受體的作用，從而改善膿毒癥患者的血管張力以提升平均動脈壓來改善微循環［31］。另外還有研究發現參附注射液能夠保護膿毒癥患者的肺臟功能［32］，有利于改善肺部氣體交換。所以，參附注射液能夠改善膿毒癥患者的心肺功能及血管張力，進一步增加微循環血供及氧供，促使機體氧供需平衡，有助于降低膿毒癥患者血乳酸水平，筆者的Meta分析證實了這一點。

APACHEⅡ評分是目前國際公認的用于判斷危重癥患者預后及嚴重程度的一個常見評分，由急性生理學評分、年齡指數和慢性健康指數3部分組成。評分越高，患者病情嚴重程度越重，病死率也越高，所以可作為一項重癥患者的預后指標［33］。筆者的Meta分析表明膿毒癥患者經參附注射液治療后能夠降低不同時段的APACHEⅡ評分，改善膿毒癥患者預后（表現為ICU住院時間的縮短及28 d病死率的下降）。

筆者的Meta分析有以下優點：1）由2位研究人員獨立地對3個數據庫的文獻進行全面篩選和評價；2）應用Jadad評分系統進行方法學質量評價；3）沒有明顯的發表偏倚；4）迄今為止，這是納入RCTs數目及病例數目最多的有關參附注射液對膿毒癥療效的Meta分析。本研究也存在一些缺陷：1）納入的大部分RCTs的方法學質量評價后屬于高風險；2）大部分試驗未采取雙盲，可能會存在偏倚；3）不同研究間的參附注射液的用法上存在差異。上述這些缺陷對結局或許有影響，因此，臨床參考本研究結果時仍需謹慎，必須結合患者實際情況進行綜合考慮。

綜上所述，對目前已公開發表的眾多RCTs的薈萃分析后，筆者得出參附注射液能夠降低膿毒癥患者28 d病死率、縮短ICU住院時間、降低血乳酸水平、降低APACHEⅡ評分的結論，但是因為納入的研究大多數質量不高，未來需要更多更高質量的RCTs來進一步明確參附注射液對膿毒癥患者的療效。