甲基苯丙胺所致精神障礙及其潛在神經(jīng)機(jī)制的多模態(tài)MRI研究進(jìn)展

黨珊，李瑋，王瑋

甲基苯丙胺(methamphetamine，MA)俗稱“冰毒”，屬于人工合成的苯丙胺類中樞興奮劑。2016年聯(lián)合國藥物和犯罪辦公室(united nations office on drug and crime，UNODC)的世界藥物報(bào)告中指出，安非他明類藥物在世界范圍內(nèi)使用達(dá)到新的高峰，其中，最具代表性、濫用最多的是甲基苯丙胺，全球使用量達(dá)108噸，較上一年增長達(dá)21%；在全世界范圍內(nèi)造成較大的社會(huì)、醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。近年來，我國毒品濫用問題同樣呈現(xiàn)出濫用海洛因等阿片類傳統(tǒng)毒品人員比例下降，濫用合成毒品(主要為甲基苯丙胺)人員比例上升的趨勢。2017中國禁毒報(bào)告顯示：截至2017年底，全國濫用海洛因等阿片類毒品者占41.8%，濫用合成毒品者占57.1%。全國新發(fā)現(xiàn)吸毒人員中，濫用阿片類毒品人員占17.4%，濫用合成毒品人員占80.5%。MA濫用呈現(xiàn)出吸毒人員低齡化、涉及人群復(fù)雜，吸毒場所廣泛、隱蔽性強(qiáng)等特點(diǎn)，因吸毒引發(fā)的搶劫盜竊、自傷自殘、暴力傷害、駕車肇禍等案件及事件不斷增多，嚴(yán)重危害社會(huì)治安和公共安全。

美國精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第五版(T h e diagnostic and statistical manual of mental disorders Ⅴ，DSM-V，2013)將DSM-IV (1994)分類中的“物質(zhì)依賴”和“物質(zhì)濫用”統(tǒng)稱為“物質(zhì)使用障礙”。MA使用障礙是指患者明知道MA使用后會(huì)引起一系列身體損害、生理及心理問題，仍無法控制地強(qiáng)迫性、連續(xù)、定期覓藥，目的是為了感受MA引起的愉悅感、滿足感，或是為了避免戒斷后出現(xiàn)的一系列不適癥狀[2-3]。

由此可見，MA已逐漸替代傳統(tǒng)毒品海洛因，引起嚴(yán)重的精神障礙癥狀，并擾亂公共安全，成為我國危害最為嚴(yán)重的物質(zhì)使用障礙問題；但MA引起的特殊精神障礙的神經(jīng)機(jī)制尚不清楚；以往的研究多僅集中于甲基苯丙胺使用障礙的多模態(tài)MRI改變、甲基苯丙胺使用障礙所致精神障礙等流行病學(xué)研究，而對甲基苯丙胺所致精神障礙的多模態(tài)磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)研究較少；因此筆者將重點(diǎn)圍繞甲基苯丙胺所致精神障礙及其潛在神經(jīng)機(jī)制的多模態(tài)MRI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 甲基苯丙胺所致精神障礙研究現(xiàn)狀概述

與傳統(tǒng)阿片類藥物相比，MA更容易引起精神損傷[4-6]。相關(guān)流行病與臨床研究提示，MA使用障礙者精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[7]，更容易出現(xiàn)抑郁、焦慮、嘗試自殺及癥狀自評量表(symptoms on the symptom checklist-90，SCL-90)相關(guān)精神病癥狀等[8-11]，且隨著用藥頻率、劑量的增加精神癥狀的發(fā)生及嚴(yán)重程度增加[12]。因此，Grant等[13]將MA所致的精神損傷稱為甲基苯丙胺相關(guān)精神病(methamphetamine induced psychosis，MAP)，主要的臨床表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、抑郁、焦慮、自殺、攻擊行為、多疑、幻聽、被害妄想、偏執(zhí)性幻覺或驚恐狀態(tài)等。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，MAP與復(fù)吸也有很明顯的相關(guān)性[10]。

不同的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在娛樂場所或社區(qū)MA非法使用群體中，MAP的發(fā)病率高達(dá)15%～23%；而在治療場所MAP所占比例高達(dá)25%～60%[12-17]。國家藥物依賴研究所、北京大學(xué)藥物依賴重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室對北京及廣東戒毒所的1685名甲基苯丙胺使用者的一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，在甲基苯丙胺使用者中，甲基苯丙胺相關(guān)精神病約占16.97%(尚有很大部分患者精神癥狀異常，但還不能達(dá)到精神病)，抑郁約40.54%，焦慮約29.06%[18]。自此，MAP發(fā)病率高，嚴(yán)重危害公共安全；但目前對MA及MAP發(fā)病的神經(jīng)機(jī)制并不十分清楚，極大地制約了對MAP的臨床診療效果[19-20]，因此進(jìn)一步加強(qiáng)對MAP神經(jīng)機(jī)制的研究至關(guān)重要。

由此可見，MAP發(fā)病率高，但其神經(jīng)機(jī)制尚不清楚，故臨床上尚缺乏有效的治療手段；因此深入研究MAP的神經(jīng)機(jī)制對其臨床治療具有指導(dǎo)性意義，而多模態(tài)MRI是目前活體研究大腦結(jié)構(gòu)及功能的可靠手段。

2 甲基苯丙胺所致精神障礙與精神分裂癥臨床表現(xiàn)對比

精神分裂癥發(fā)病機(jī)制不明，有“神經(jīng)發(fā)育假說、神經(jīng)退變假說”，陽性精神分裂癥多巴胺功能亢進(jìn)，這與甲基苯丙胺使用障礙神經(jīng)遞質(zhì)假說有相似性[21]。一項(xiàng)對甲基苯丙胺相關(guān)精神病與精神分裂癥癥狀比較的綜述指出，甲基苯丙胺相關(guān)精神病與精神分裂癥類似的精神癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知障礙等相關(guān)癥狀[22]。甲基苯丙胺所致的精神障礙很多臨床表現(xiàn)同精神分裂癥相似，在患者不提供吸食甲基苯丙胺的病史前，很難從癥狀上作出明確區(qū)別[23]。甲基苯丙胺相關(guān)精神病與精神分裂癥多項(xiàng)精神癥狀臨床表現(xiàn)類似，那么，兩者間腦功能及結(jié)構(gòu)改變是否一致呢？

3 MAP潛在神經(jīng)機(jī)制的多模態(tài)MRI研究現(xiàn)狀

3.1 多模態(tài)MRI簡述

多模態(tài)MRI可以反映人體生理、病理變化，具有無創(chuàng)、軟組織分辨率高的特點(diǎn)；成像方法包括反映組織血流灌注功能的灌注加權(quán)成像、代表水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的擴(kuò)散加權(quán)成像、顯示白質(zhì)纖維束的擴(kuò)散張量成像、定量計(jì)算腦體積的基于體素的形態(tài)學(xué)分析、可測量活體組織代謝物的磁共振波譜技術(shù)和基于血氧水平依賴技術(shù)的腦功能活動(dòng)成像。多模態(tài)MRI已成功并廣泛應(yīng)用于藥物使用障礙等功能性腦病的研究，為活體研究藥物使用障礙者大腦結(jié)構(gòu)及功能的改變提供了可靠的影像學(xué)手段。

3.2 擴(kuò)散張量成像

擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前活體研究大腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)最好的無創(chuàng)性檢查方法，通過計(jì)算組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散程度來定量判斷組織結(jié)構(gòu)變化，可以定量測定腦白質(zhì)中水分子的擴(kuò)散程度；FA值是其最常用的能夠特異性反映白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變的參數(shù)，可無創(chuàng)地反映MA使用障礙者大腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化。

長期大量使用MA可產(chǎn)生顯著的神經(jīng)系統(tǒng)毒性作用；DTI技術(shù)相關(guān)基礎(chǔ)研究認(rèn)為FA值減小反映了軸突數(shù)量及密度的減少、髓鞘完整性受損、少突膠質(zhì)細(xì)胞異常等[24-25]。趙曉丹等[26]關(guān)于苯丙胺類藥物所致精神病性障礙的DTI研究表明，苯丙胺類藥物所致精神病性障礙患者前額葉、頂葉及海馬白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性和連接性出現(xiàn)異常，且頂葉和海馬白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化與精神病性癥狀有關(guān)。Salo等[27]研究表明，MA濫用者胼胝體膝部白質(zhì)微結(jié)構(gòu)FA值降低，且白質(zhì)完整性減低與認(rèn)知控制有關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于戒斷的MA濫用者的DTI研究表明，MA濫用者額葉白質(zhì)完整性減低，且與執(zhí)行功能損傷有關(guān)[28]。

依據(jù)物質(zhì)依賴經(jīng)典神經(jīng)環(huán)路理論，上述白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷主要涉及學(xué)習(xí)-記憶環(huán)路(杏仁核、海馬)及認(rèn)知-控制環(huán)路(前額葉皮質(zhì)及前扣帶回)等腦區(qū)。這些腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷與認(rèn)知控制、執(zhí)行功能損傷、精神病性癥狀有關(guān)，也可能會(huì)導(dǎo)致更高的沖動(dòng)性[8，26-28]。另外，關(guān)于精神分裂癥的研究表明，這類患者存在廣泛的白質(zhì)纖維束連接異常，包括胼胝體、皮層及皮層下區(qū)域、邊緣系統(tǒng)和聯(lián)絡(luò)纖維等[25]。MAP與精神分裂癥患者均有額葉、胼胝體、海馬等區(qū)域白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷，因此，這些腦區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變可能是MAP發(fā)生的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。

3.3 基于體素的形態(tài)學(xué)分析

基于體素的形態(tài)學(xué)分析(Voxel-based morphology，VBM)方法是以體素為單位的形態(tài)學(xué)測量方法，它可以定量計(jì)算大腦局部灰質(zhì)、白質(zhì)密度和體積的改變，從而精確顯示腦組織的形態(tài)學(xué)變化，可以較好地評價(jià)大腦灰、白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化[29]。

研究表明，MA使用障礙者殼核、紋狀體灰質(zhì)體積增大[30]；MAP患者額極、左側(cè)外側(cè)裂周圍皮質(zhì)(包括額下回后部、顳上回前部)、眶額區(qū)灰質(zhì)體積減小[31]。馮志娟等[32]發(fā)現(xiàn)，MAP患者左側(cè)島葉、雙側(cè)顳中回、左側(cè)扣帶回和左側(cè)楔前葉的腦灰質(zhì)體積較健康對照組減小，同時(shí)，MAP患者更易產(chǎn)生焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，更易對其他成癮物質(zhì)產(chǎn)生依賴，這些因素加劇了患者對毒品的渴求，是導(dǎo)致復(fù)吸的危險(xiǎn)因素。另外，他們認(rèn)為顳葉、邊緣系統(tǒng)(扣帶回和島葉)及頂葉的灰質(zhì)體積減少可能與MA使用障礙導(dǎo)致的精神病性癥狀有關(guān)，也可能是MAP患者物質(zhì)使用障礙的神經(jīng)基礎(chǔ)。Orikabe等[33]發(fā)現(xiàn)，MAP患者杏仁核、海馬灰質(zhì)體積較健康對照組明顯減小，且杏仁核灰質(zhì)體積減小的幅度明顯大于海馬。王丹[34]關(guān)于VBM的研究發(fā)現(xiàn)，MA使用障礙者右側(cè)額極、額中回、眶額皮質(zhì)、雙側(cè)前扣帶回、左側(cè)后扣帶回、雙側(cè)顳中回和枕葉的灰質(zhì)體積減少，且左側(cè)后扣帶回灰質(zhì)體積減少與戒斷天數(shù)呈正相關(guān)，戒斷天數(shù)越短，左側(cè)后扣帶回的灰質(zhì)體積減少越嚴(yán)重。

根據(jù)經(jīng)典的物質(zhì)使用障礙神經(jīng)環(huán)路理論：MA、MAP患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變的腦區(qū)主要涉及學(xué)習(xí)-記憶環(huán)路(杏仁核、海馬)、動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)環(huán)路(眶額葉皮層)及認(rèn)知-控制環(huán)路(前額葉皮質(zhì)及前扣帶回)等。同時(shí)，MA使用障礙者表現(xiàn)出注意力、執(zhí)行控制功能和沖動(dòng)控制能力下降等神經(jīng)認(rèn)知功能損害[34]。與健康被試相比，MA使用障礙者、MAP患者精神癥狀評分更高，且與腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[31，35]。此外，MAP患者更易對其他成癮物質(zhì)產(chǎn)生依賴，這些因素加劇了患者對毒品的渴求，是導(dǎo)致復(fù)吸的危險(xiǎn)因素[31]。

關(guān)于精神分裂癥患者的研究表明，其腦灰質(zhì)減少的腦區(qū)包括左側(cè)額中回、顳葉、顳上回、前扣帶回、海馬旁回、丘腦及右側(cè)額上回、額下回、頂葉、中央后回、扣帶回及雙側(cè)額葉、邊緣葉等；腦灰質(zhì)體積增加的腦區(qū)包括雙側(cè)額葉、左側(cè)額上回、枕葉、枕下回、邊緣葉、海馬旁回，右側(cè)內(nèi)側(cè)額回、枕葉、舌回、楔葉等[36]。

MAP和精神分裂癥患者共同出現(xiàn)左側(cè)顳上回、扣帶回、海馬、雙側(cè)前扣帶回、雙側(cè)額葉等腦區(qū)灰質(zhì)體積減??；同時(shí)，MAP患者腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變與精神癥狀間存在相關(guān)關(guān)系，故筆者認(rèn)為MAP患者產(chǎn)生精神癥狀的原因可能與這些腦區(qū)的灰質(zhì)體積減小有關(guān)。但是，不同于精神分裂癥患者腦改變，MAP患者杏仁核灰質(zhì)密度降低，這可能是MAP的特征性表現(xiàn)[31]。

3.4 磁共振波譜MRS

關(guān)于MAP的磁共振波譜(magnetic resonance spectrum，MRS)研究顯示：MA使用障礙者右側(cè)前扣帶回、背外側(cè)前額葉及基底節(jié)區(qū)N-乙酰天門冬氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)水平降低[37]，右側(cè)背外側(cè)前額葉膽堿(choline)水平顯著降低；MRS基礎(chǔ)理論認(rèn)為，NAA濃度的變化反映了神經(jīng)元功能和數(shù)目異常，這可能與神經(jīng)元結(jié)構(gòu)破壞、功能異常及軸索損傷有關(guān)；Cho與細(xì)胞膜磷脂的分解和合成有關(guān)，參與細(xì)胞膜的構(gòu)成；Cho濃度變化反映了細(xì)胞膜的合成與降解，濃度增高被認(rèn)為與神經(jīng)退行性病變、腦創(chuàng)傷等腦損害所致的膠質(zhì)增生和星狀細(xì)胞增多有關(guān)[38]。MA使用障礙者亦出現(xiàn)前額葉皮層谷氨酸水平顯著降低[39]。此外，MAP患者NAA水平與初次使用年齡及劑量顯著相關(guān)。MAP患者前扣帶回及背外側(cè)前額葉NAA水平無明顯變化，可能是由于抗精神病藥的使用[40]。MA、MAP患者腦代謝物水平異常主要發(fā)生在認(rèn)知-控制環(huán)路，且異常的代謝物主要包括：NAA、膽堿及谷氨酸等，關(guān)于MA、MAP更多的代謝物質(zhì)的改變尚需要進(jìn)一步的深入研究。

此外，慢性精神分裂癥患者前額葉、丘腦、扣帶回、海馬等腦區(qū)NAA水平降低[38]。精神分裂癥患者及MA使用障礙者均存在前額葉NAA水平降低，因此我們認(rèn)為MAP患者產(chǎn)生精神癥狀可能與前額葉等腦區(qū)NAA水平降低有關(guān)。

3.5 其他

靜息態(tài)研究表明，MA及MAP患者靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)明顯異常；有精神癥狀的MA使用障礙者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部功能連接異常，右側(cè)前扣帶回、楔葉、左側(cè)后扣帶回功能連接增強(qiáng)，左內(nèi)側(cè)眶額回、楔前葉、額下回及雙側(cè)顳中回、右側(cè)角回功能連接減弱；但這些腦區(qū)功能連接度與精神癥狀無明顯相關(guān)性[41]。王穎嬋等[42]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者DMN右側(cè)額下被蓋區(qū)、右側(cè)楔前葉功能連接降低，右側(cè)扣帶回中部、左側(cè)額中回功能連接增強(qiáng)；且右側(cè)楔前葉功能連接與妄想評分呈負(fù)相關(guān)；這些功能連接異常腦區(qū)與甲基苯丙使用障礙者無明顯共性。MAP患者DMN-認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)間功能連接異常，右側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)與前部DMN間功能連接增強(qiáng)[43]。另外，DMN功能連接異常與認(rèn)知功能損傷有關(guān)[41]。

關(guān)于MAP的近紅外光譜任務(wù)態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，在停止-信號抑制性任務(wù)下，MAP及精神分裂癥患者較健康被試雙側(cè)腹外側(cè)前額葉激活減少且血流動(dòng)力學(xué)減低；但不同于精神分裂癥患者，MAP組還出現(xiàn)額極前額葉皮層激活減少[44]；另有研究表明，斯特魯普任務(wù)下，MAP患者前額葉皮層激活明顯減少，并與抑制性控制能力減弱有關(guān)[45]。此外，MAP患者經(jīng)過抗精神病藥物持續(xù)治療后癥狀好轉(zhuǎn)[43]。

雖然，靜息狀態(tài)下，目前尚未發(fā)現(xiàn)MAP患者異常腦網(wǎng)絡(luò)與精神癥狀間的關(guān)系；但是任務(wù)態(tài)下，MAP與精神分裂癥患者均有背外側(cè)前額葉功能異常，因此，是否可以認(rèn)為MAP發(fā)生精神癥狀可能與異常的背外側(cè)前額葉激活減少有關(guān)，尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.6 MAP神經(jīng)機(jī)制多模態(tài)MRI研究存在的問題

目前關(guān)于MAP神經(jīng)機(jī)制的多模態(tài)MRI研究較少，MA使用障礙者發(fā)生相關(guān)精神病的原因尚不清楚，臨床療效欠佳；且存在以下局限性，如：(1)在藥物使用前被試腦結(jié)構(gòu)可能存在差異；(2)部分研究樣本量較小，且多屬于橫斷面研究，不能很好地評估MAP腦損害隨時(shí)間的變化特征；(3)MA使用障礙者是否合并其他藥物濫用，在以后的研究中，需嚴(yán)格控制被試藥物使用障礙種類，盡量保證單一藥物使用。

綜上所述，腦灰、白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，神經(jīng)元代謝物水平異常，靜息態(tài)、任務(wù)態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部及之間的連接變化可能是MAP發(fā)生的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。然而目前以甲基苯丙胺相關(guān)精神病為切入點(diǎn)去關(guān)注MAP的多模態(tài)MRI研究較少，需要進(jìn)一步觀察MAP與精神病的異同點(diǎn)，為尋找MAP的神經(jīng)機(jī)制奠定實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

利益沖突：無。