73例普瑞巴林不良反應的文獻分析

黃麗,羅圣平,譚秋紅

普瑞巴林為γ-氨基丁酸受體阻滯劑，2004年在美國上市。該藥可用于治療糖尿病性外周神經痛和帶狀皰疹后遺神經痛、成年病人的部分癲癇發作、廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙、纖維肌痛綜合征、脊髓損傷相關性疼痛等。普瑞巴林上市前對照試驗中導致停藥的最常見不良反應是頭暈、嗜睡。其他較常見導致停藥的不良反應包括共濟失調、意識模糊、乏力、思維異常、視物模糊、運動失調及外周水腫。上市后隨著普瑞巴林臨床應用日益增多，其不良反應報道逐年增多，現收集國內外發表的相關個案報道并進行統計分析，旨在探討其不良反應發生的一般規律及特點，為其安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源以“普瑞巴林”“不良反應”或“病例”為關鍵詞檢索中國知網全文數據庫和萬方數據庫；以“Pregabalin”“adverse reaction”或“case”為關鍵詞檢索Pubmed數據庫。檢索時間從2004年12月至2017年5月。剔除重復報道、資料不全報道及綜述后，篩選該藥致藥品不良反應(ADR)個案報道56篇，其中中文文獻2篇、英文文獻54篇，納入的病例共73例。

1.2方法對納入文獻的有關信息進行提取，包括病人性別、年齡、原患疾病、藥物用法用量、ADR發生時間、累及器官/系統及臨床表現、轉歸等。對所提取的信息進行統計和描述性分析。

2 結果

2.1性別與年齡分布情況73例ADR病人中，男性40例(54.8%)，女性33例(45.2%)，男女比例為1.21∶1；年齡(53.3±20.3)歲，年齡范圍為15～93歲。其中>60～70歲病人14例(19.18%)，該年齡段病人所占比例最高，見表1。

表1 ADR病人的年齡與性別分布情況

2.2原患疾病73例ADR病人中，原患疾病為神經病理性疼痛有28例；難治性癲癇12例；帶狀皰疹后遺神經痛10例；焦慮障礙9例；糖尿病周圍神經痛的有6例；術前給藥3例，感覺異常2例；神經性頭痛2例；纖維肌痛1例。

2.3用法用量用法用量為：每天50 mg者2例；每天75 mg者11例；每天100 mg者3例；每天150 mg者16例；每天225 mg者1例；每天300 mg者19例；每天375 mg者1例；每天600 mg者20例。上述劑量均在普瑞巴林說明書推薦的劑量范圍之內。

2.4ADR發生時間及分布73例ADR中，發生時間最短的是1.5 h，時間最長的為用藥4年，其中20例(27.4%)病人的ADR出現在用藥后1周～1個月內，見表2。

2.5ADR累及系統/器官及臨床表現普瑞巴林致ADR可同時累及多個系統/器官，以中樞神經系統損害最多見(30例，32.26%)，其次為泌尿生殖系統(18例，19.35%)和心血管系統(14例，15.05%)，見表3。

73例ADR病人中，2例既往有加巴噴丁藥物不良反應史，4例既往有腎功能不全病史；8例產生成癮性的病人中既往有5例有藥物濫用史或酗酒史；7例發生心力衰竭的病人中有6例為慢性穩定性心力衰竭病人。

3 討論

3.1ADR與性別、年齡及給藥劑量的關系從收集到的73例個案病例來看，ADR的發生男性略多于女性(男女比例為1.21∶1)，而普瑞巴林說明書中提到該藥男性和女性總體不良事件相似，另有文獻卻報道普瑞巴林不良反應女性發生率更高(男女比例為1∶1.56)[1]，普瑞巴林ADR是否與性別相關有待進一步探討。

年齡>60～70歲者的有14例(19.18%)，該年齡段病人所占比例最高，這可能與老年人腎功能減退及中樞神經系統對藥物更敏感等相關。

表2 ADR發生時間及分布

表3 ADR累及系統(器官)及主要臨床表現

應用普瑞巴林每天600 mg的ADR發生率最高(20例，27.40%)，文獻報道普瑞巴林致中樞神經系統ADR(如眩暈、平衡障礙、共濟失調、震顫、復視、視力模糊和弱視等)呈劑量相關性；但普瑞巴林致胃腸道/代謝功能障礙(水腫、外周水腫、口干等)未顯示明確的劑量—反應關系[2]。普瑞巴林臨床應用廣泛，可用于帶狀皰疹后神經痛、糖尿病神經病變有關的疼痛、局限性癲癇、纖維肌痛、焦慮癥等的治療，臨床使用中應注意給藥劑量的個體化，不同的適應證給藥劑量也是不同的，給藥劑量應維持在每天300 mg，最大不應該超過每天600 mg[3]。且普瑞巴林以原型主要經腎排泄清除，腎功能不全的病人易蓄積，發生不良反應的風險增加，需調整給藥劑量[4]。

3.2ADR發生時間應用普瑞巴林1周～1月內ADR發生率最高(20例，27.40%)，其中心血管系統ADR最常見，其次是中樞神經系統及泌尿生殖系統等的ADR。這可能與普瑞巴林通常是在給予起始劑量1周后根據療效及耐受性增加劑量有關，因此建議在服藥1周～1月內這個逐漸增加給藥劑量的過程中加強對ADR的監測，尤其是合并有慢性穩定性心力衰竭及腎功能不全病史的病人。

3.3ADR累及器官/系統及臨床表現本研究收集的個案病例中以中樞神經系統損害最多見(30例，32.26%)，主要表現為眩暈、嗜睡，與說明書及文獻報道一致[5-6]，與普瑞巴林過度鎮靜相關。普瑞巴林與中樞神經系統中α2-δ位點有高度親和力。α2-δ是電壓門控鈣離子通道的一個輔助性亞基。普瑞巴林可能通過調節鈣通道功能而減少谷氨酸、去甲腎上腺素、P物質等神經遞質的釋放。普瑞巴林具有脂溶性，可通過血腦屏障[7]，能改變神經遞質傳遞，可能是引起各種中樞神經不良反應的原因。普瑞巴林致中樞神經系統不良反應通常在停藥或減量后癥狀逐漸改善，部分還需予以氯硝西泮或勞拉西泮對癥治療。

抗癲癇藥如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉等致性功能障礙的不良反應常見，新型抗癲癇藥如加巴噴丁、普瑞巴林也有相關報道，雖然新型抗癲癇藥致性功能障礙的報道不多，但有學者認為可能存在忽視和漏報現象[8]，因為很多時候癲癇病人可能不能自訴性功能障礙。且說明書中提及普瑞巴林致泌尿生殖系統損害以性功能障礙最為常見，該藥致性功能障礙可能也與抑制鈣通道，導致神經遞質釋放減少和突觸后興奮性減弱有關，這是臨床使用中不可忽視的問題。

本研究收集的7例普瑞巴林誘發心力衰竭的個案病例中，有6例既往為慢性穩定性心力衰竭者(NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ級)，且從個案中給藥劑量來看，即使低劑量給藥也可能發生。癥狀最初通常表現為呼吸困難、氣短、體質量增加、外周水腫等[9]。因此應關注病人既往病史，美國食品藥品監督管理局(FDA)警示對于NYHA心功能Ⅲ級或Ⅳ的充血性心力衰竭病人應謹慎使用本品。此外使用過程中不宜與噻唑烷二酮類合用，因為聯用時體質量增加、外周性水腫發生概率增高。

麻醉誘導前1～2 h口服普瑞巴林(劑量范圍從50～300 mg)治療術后疼痛已有較多的研究，作為多模式鎮痛藥物之一，圍手術期給予普瑞巴林不僅可以減輕術后急性疼痛、減少術后嗎啡用量、降低術后惡心嘔吐的發生率，而且有利于病人術后的功能康復以及減少術后慢性神經病理性疼痛的發生[10]。盡管普瑞巴林說明書中提到該藥致呼吸暫停罕見，但有文獻報道普瑞巴林用于治療術后急性疼痛，其呼吸抑制發生率與嗎啡相比差異無統計學意義[11]。本研究收集的3例圍術期使用普瑞巴林誘發呼吸抑制的個案病例中，發生時間在給藥12 h內，危及生命，為嚴重不良反應。因此應嚴格把握適應證，如果術后無急性疼痛風險，應避免使用普瑞巴林。使用前應檢查腎功能及血氧飽和度，并結合病人年齡、是否合并有睡眠呼吸暫停綜合征、是否使用其他具有呼吸抑制功能的藥物綜合評估病人使用普瑞巴林的風險[12]。

此外本研究收集的病例中有2例既往有加巴噴丁ADR史，有1例因服用普瑞巴林出現ADR后改用加巴噴丁出現相同的ADR。加巴噴丁與普瑞巴林結構及作用機制相似，因此在使用加巴噴丁發生ADR的情況下，應慎用普瑞巴林；同樣對于使用普瑞巴林出現ADR的病人也應慎用加巴噴丁[13]。本研究中，某些ADR臨床表現在普瑞巴林說明書中并未提及，考慮為新的ADR，如心血管系統損壞：Ⅱ度房室傳導阻滯、急性心梗、心臟肥大、心包積液；肝膽系統損害；代謝異常：低鈉血癥；高三酰甘油血癥。這些ADR發生機制尚不明確，但在普瑞巴林臨床應用過程中亦要關注。

綜上所述，普瑞巴林所致ADR涉及全身多個器官或系統，可發生呼吸抑制等嚴重ADR，臨床使用前應詳細詢問病人既往病史、用藥史、既往藥品ADR史，應進行腎功能檢查，綜合評估用藥風險。普瑞巴林給藥劑量應根據病人肌酐清除率調整，從小劑量開始，且不同適應證的給藥劑量不同；加藥速率應緩慢，加藥過程中更需密切關注有無ADR臨床表現，一旦出現應盡早診斷，根據ADR危重程度及時減量、停藥或更換藥物，并針對ADR的臨床癥狀進行積極對癥治療，以確保病人用藥安全。