咪達唑侖鼻內給藥治療兒童癲癇持續狀態的Meta分析

周光勇，許暢，于志華，周鐘陽，汪恩煥

1 資料與方法

1.1文獻篩選國內外期刊雜志發表的有關咪侖達唑經鼻給藥對比地西泮經靜脈或直腸給藥治療兒童SE的隨機對照研究。排除標準：(1)急性發作不符合國際抗癲癇聯盟(ILAE)提出的關于癲癇持續狀態定義以及Lowenstein等[6]的操作性定義；(2)非隨機對照研究(RCT)；(3)非僅對比咪達唑侖與地西泮兩種藥物；(4)綜述、會議文獻、重復文獻等以及數據不全的文獻；(5)非兒童病人癲癇持續狀態的治療研究。

1.2研究對象SE兒童(≤15歲)病人，性別、家庭等背景不限。據干預措施分為觀察組：咪達唑侖經鼻腔給藥組，對照組：地西泮經靜脈或直腸組。

1.3結局指標包括有效性指標：10 min內發作控制率、顯效時間(到達急診致發作控制間隔時間)；不良反應指標：呼吸抑制發生率。

1.4檢索策略PubMed上以“Status Epilepticus[mesh]”“status epilepticus”、“seizure*”“midazolam”“diazepam”“child*”為檢索詞進行檢索，Cochrane圖書館以相應的檢索詞檢索，以“咪達唑侖”“地西泮”“癲癇持續狀態”為檢索詞在萬方數據庫以及中國期刊全文數據庫(CNKI)進行檢索。檢索時間為建庫至2017年2月，并檢索納入文獻的參考文獻。

1.5文獻篩選、數據提取以及質量評價按照納入與排除標準，兩名評價員分別查讀檢索所得文獻的標題、摘要、全文內容，排除不符要求的文獻，校對結果并討論，存在爭議時與由第三名評價員溝通討論。對最終納入的研究提取如下資料：(1)基本資料：標題、作者、雜志名稱、發表日期等；(2)研究內容：包含研究對象的基本信息、總人數、試驗組與對照組各組人數、各組干預方法、觀察項目；(3)測量項目：10 min內發作控制率、顯效時間以及呼吸抑制發生率。文獻質量評價：采用Cochrane系統評價手冊5.1版本對納入文獻進行質量評價。

1.6統計學方法初檢出257篇文獻(PubMed 145篇，Cochrane圖書館78篇，CNKI 28篇，萬方 6篇)，根據以上標準篩選后，共有6篇RCT文獻，465例病人納入。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。對研究資料行統計分析，計數資料以相對危險度(RR)為效應量，計量資料以加權均數差(WMD)為效應量,結果以各效應量及其95%可信區間(CI)表示，檢驗水準取α=0.05。納入研究一般特征見表1。

2 結果

2.110min內SE發作控制率

2.1.1 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經靜脈給藥比較 有4項隨機對照研究，共232例患兒納入，Meta分析顯示:P=0.97，I2=0%，納入研究無異質性，應用固定效應模型，合并結果示：RR值(95%CI)為：0.99(0.92,1.07),差異無統計學意義(P=0.88)，提示咪達唑侖經鼻腔給藥的快速控制效果(10min內)與地西泮經靜脈給藥差異無統計學意義，見圖1。

表1 納入研究的一般特征

2.1.2 咪達唑侖經鼻給藥與地西泮經直腸給藥比較有2項隨機對照研究，共233例患兒納入，Meta分析顯示：P=0.09，I2=66%，納入研究有異質性，應用隨機效應模型，合并結果示：RR值(95%CI)為：1.14(1.05,1.25)，差異有統計學意義(P=0.003)，提示咪達唑侖經鼻腔給藥的快速控制效果(10 min內)較地西泮經直腸給藥好，見圖2。

2.2顯效時間

2.2.1 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經靜脈給藥比較 有4項隨機對照研究，共232例患兒納入，Meta分析顯示:P=0.86，I2=0%，納入研究無異質性，應用固定效應模型，合并結果示：WMD值(95%CI)為：0.72(0.19,1.25),差異有統計學意義(P=0.007)，提示咪達唑侖經鼻腔給藥的顯效時間較地西泮經靜脈給藥短，見圖3。

2.2.2 咪達唑侖經鼻給藥與地西泮經直腸給藥比較 有2項隨機對照研究，共233例患兒納入，由于其中一項研究未給出具體標準差SD數值，最終僅一項研究納入，Meta分析結果可靠性差，兩者顯效時間無法有效對比，故予以排除。

2.3呼吸抑制發生率

2.3.1 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經靜脈給藥比較 有4項隨機對照研究，共232例患兒納入，Meta分析結果示：RR值(95%CI)為：0.29(0.01,6.69),差異無統計學意義(P=0.44)，提示咪達唑侖經鼻腔給藥的不良反應發生率與地西泮經靜脈給藥差異無統計學意義，見圖4。

圖1 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經靜脈給藥10 min內控制率的比較

圖2 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經直腸給藥10 min內控制率的比較

圖3 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經靜脈給藥顯效時間的比較

圖4 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經靜脈給藥呼吸抑制發生率的比較

圖5 咪達唑侖經鼻腔給藥與地西泮經直腸給藥呼吸抑制發生率的比較

2.3.2 咪達唑侖經鼻給藥與地西泮經直腸給藥比較 有2項隨機對照研究，共233例患兒納入，合并結果示：RR值(95%CI)為：0.29(0.01,8.43)，差異無統計學意義(P=0.52)，提示咪達唑侖經鼻腔給藥的不良反應發生率與地西泮經直腸給藥差異無統計學意義，見圖5。

3 討論

隨著研究與實踐的深入，癲癇持續狀態的定義也得到不斷更新與完善，2001年國際抗癲癇聯盟(ILAE)將SE定義為:發作持續時間超過絕大多數該類病人，或再發頻繁，發作間期的神經系統功能持續在基線水平以下[7]，2015年又對SE的定義進行了補充[8]，新定義中增加兩個時間窗:t1：對持續發作進行干預的時間，t2：持續發作產生不可逆損害的時間。由于2015年定義仍沒有給出具體時間窗，本文納入文獻中SE的判定符合ILAE提出的關于癲癇持續狀態定義以及Lowenstein等的操作性定義。

SE可并發進展性的腦部與全身功能的損害，是臨床上常見的危急重癥之一，具有高死亡率與高致殘率的特點。另一潛在的風險是，隨著SE的頻繁發作，其可能進展為難治性SE甚至超難治性SE，治療更為棘手，效果也更不理想。SE治療的首要目標是迅速控制發作，以便為后續支持與保護措施的實施。由于絕大多數的SE都早發于醫院以外的地方，因而簡便、安全而又有效的干預措施十分重要。

本研究建立在既往研究的基礎之上，原始研究數據等對本研究可產生一定影響，不足之處：文獻來源于不同國家，納入研究原文中無患兒在人種方面的差異的相關數據，是否對研究結果產生影響尚不可知，另外教育環境、性別、年齡層次差異、發作類型、原發病因、醫療條件等均可能對結果產生一定程度影響；納入文獻數量有限，樣本容量不夠大，研究質量高低不一，甚至部分研究缺乏相關數據；以上均可能影響研究結果的論證強度。

綜上所述，咪達唑侖經鼻給藥療效確切、操作方便、起效迅速，可成為院外患兒父母、監護人等急救SE便捷而又可靠的選擇，為送往醫療機構進一步診治贏得寶貴時間。