內(nèi)補(bǔ)黃芪湯聯(lián)合胸腺五肽對改良根治術(shù)后乳腺癌病人免疫功能的影響

張星，金山，張喜平，康鴻斌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害了女性的身心健康，近些年來其發(fā)病率呈逐年增高趨勢[1-2]。免疫功能下降在乳腺癌病人的發(fā)生和發(fā)展中具有重要的臨床意義。2016年Rong等[3]研究顯示乳腺癌病人存在免疫抑制，這種免疫抑制可能是通過上調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)導(dǎo)致的。在結(jié)直腸癌病人中的研究顯示結(jié)直腸癌病人免疫抑制和病人臨床預(yù)后顯著正相關(guān)，2011年Khoury等[4]研究納入了55例結(jié)直腸癌病人，結(jié)果顯示合并慢性免疫抑制的病人5年無進(jìn)展生存率顯著降低。改良根治術(shù)目前是治療乳腺癌的主要方法，在改善女性病人生存質(zhì)量中具有非常重要的臨床意義。但是改良根治術(shù)后乳腺癌病人存在一定程度的免疫抑制[5]，免疫抑制是病人預(yù)后不良的危險因素[6]。內(nèi)補(bǔ)黃芪湯主要由黃芪、當(dāng)歸和人參等組成，具有補(bǔ)血益氣等功能，可以提高病人免疫力。研究顯示，內(nèi)補(bǔ)黃芪湯在控制病人術(shù)后發(fā)熱中具有較好的應(yīng)用價值[7]。目前，西醫(yī)上乳腺癌病人改良根治術(shù)后主要應(yīng)用胸腺五肽提高病人免疫力，筆者在臨床使用中應(yīng)用內(nèi)補(bǔ)黃芪湯補(bǔ)血益氣的同時聯(lián)用胸腺五肽提高病人免疫力，具有較好的應(yīng)用價值，現(xiàn)分析總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1一般資料前瞻性收集2015年1月至2016年1月內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的改良根治術(shù)后乳腺癌病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)乳腺癌(術(shù)前或術(shù)中病理確診)；(2)院內(nèi)行乳腺癌改良根治術(shù)；(3)中醫(yī)證型為氣郁質(zhì)或血瘀質(zhì)型；(4)18歲≤年齡≤65歲；(5)本研究經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，病人或近親屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)復(fù)發(fā)性乳腺癌；(2)合并其他惡性腫瘤；(3)術(shù)前行新輔助化療；(4)外院行放化療、分子生物治療等特殊治療；(5)心、腦、肝、肺、腎等臟器功能不全；(6)原發(fā)性免疫功能缺陷；(7)血液系統(tǒng)疾??；(8)急性或慢性感染期；(8)不配合治療、放棄治療、轉(zhuǎn)院或隨訪期間失訪。研究期間，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共收入乳腺癌改良根治術(shù)后病人100例，根據(jù)完全隨機(jī)數(shù)字表原則，將病人隨機(jī)分為研究組和對照組，每組50例。研究組年齡為(52.38±12.85)歲，年齡范圍為32～64歲；TNM分期為Ⅰ期的14例，為Ⅱ期的36例；原發(fā)腫瘤大小為(4.21±1.49) cm，左側(cè)乳腺癌21例，右側(cè)乳腺癌29例；研究組年齡為(52.72±12.58)歲，年齡范圍為33～65歲；TNM分期為Ⅰ期的12例，為Ⅱ期的38例；原發(fā)腫瘤大小為(4.43±1.73)cm，左側(cè)乳腺癌25例，右側(cè)乳腺癌25例。兩組病人年齡、TNM分期、原發(fā)腫瘤大小和部位等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法術(shù)后第1天將病人分為研究組和對照組，(1)研究組：術(shù)后給予傷口換藥、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，給予胸腺五肽治療(沙賽制藥有限公司，批號：140728-200602，1 mg皮下注射，1次/天，14 d為一療程)，術(shù)后第3天給予內(nèi)補(bǔ)黃芪湯治療6 d(方藥組成：黃芪15 g，人參、赤芍、遠(yuǎn)志、川芎、當(dāng)歸、茯苓、麥冬各10 g，薏苡仁、天花粉各12 g，甘草6 g，每天1劑，共6劑)。(2)對照組：給予傷口換藥、鎮(zhèn)痛等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，給予胸腺五肽治療(用法用量同研究組)和安慰劑(等劑量生理鹽水)。

1.3觀察指標(biāo)主要觀察指標(biāo)包括外周血T細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例)、外周血T細(xì)胞因子[白介素-2(IL-2)、白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)和TNF-α]、住院時間、術(shù)后并發(fā)癥和健康相關(guān)的生存質(zhì)量評分(SF-36)。

1.4檢測方法(1)病人空腹時，抽取肘靜脈血10 mL，留置于乙二胺四乙酸二鈉試管中，吸取100 μL靜脈血與鼠抗人單克隆抗體CD4/CD8 20 μL混勻，常溫下避光反應(yīng)約30 min后即刻進(jìn)行流式細(xì)胞儀檢測(Epics XL型流式細(xì)胞儀)，測定CD4+、CD8+T細(xì)胞水平。(2)抽取靜脈血5 mL，3 000 r/min離心，10 min后取上層血清，使用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測IL-2、IL-6、IL-10和TNF-α(ELISA試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)分析均采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件完成。所有涉及的年齡、IL-2等計量資料均采用t檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析；涉及的TNM分期等分類資料均采用χ2檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。所有檢驗均為雙側(cè)檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組病人T細(xì)胞亞群水平比較兩組病人術(shù)后1 d時CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD4+/CD8+T細(xì)胞比例水平均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后14 d兩組在CD4+T細(xì)胞水平、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例方面比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，但CD8+T細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.631),見表1。

2.2兩組病人T細(xì)胞因子水平比較兩組病人術(shù)后1天IL-2、IL-6、TNF-α和IL-10比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病人術(shù)后14天IL-2水平研究組顯著高于對照組(P=0.000)。病人術(shù)后14天IL-6研究組高于對照組(P=0.000)。病人術(shù)后14天TNF-α研究組高于對照組(P=0.002)。病人術(shù)后14天IL-10研究組低于對照組(P=0.024)，見表2。

2.3兩組病人術(shù)后恢復(fù)情況比較病人住院時間研究組顯著短于對照組(P=0.005)。病人術(shù)后腫脹率研究組顯著低于對照組(P=0.002)。病人健康相關(guān)的生存質(zhì)量研究組高于對照組(P=0.000)，見表3。

表 1 兩組病人T細(xì)胞亞群水平比較

表2 兩組病人T細(xì)胞因子水平比較

表3 兩組病人術(shù)后恢復(fù)情況比較

3 討論

癌癥自發(fā)病開始，即是一個全身性疾病，可伴隨著全身免疫系統(tǒng)的改變[8]，免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞免疫是殺傷腫瘤細(xì)胞的重要機(jī)制之一，然而癌癥細(xì)胞同樣可以通過幾種方式逃避免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用：(1)通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的免疫耐受，2011年Elliott等[9]研究顯示乳腺癌細(xì)胞可以通過過度表達(dá)白細(xì)胞抗原G蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致免疫耐受；(2)癌癥病人常常伴隨著免疫抑制，表現(xiàn)為Th1/Th2細(xì)胞免疫失衡，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫向Th2漂移[7，10]。2014年Lu等[11]研究顯示乳腺癌病人ST2水平升高，導(dǎo)致Th1/Th2平衡失調(diào)，改良根治術(shù)后病人ST2水平雖有降低，但仍存在一定程度的免疫抑制，免疫抑制程度越重，病人臨床預(yù)后越差。本研究中乳腺癌根治術(shù)后CD4+T細(xì)胞比例為22%左右，較正常人低，顯示乳腺癌病人改良根治術(shù)后存在免疫抑制，本研究未設(shè)立健康對照組，為不足之處。2013年皇甫艷利等[12]研究顯示乳腺癌術(shù)后氣郁質(zhì)占41.3%，血瘀質(zhì)占12.4%。內(nèi)補(bǔ)黃芪湯可用于治療潰瘍口干，具有補(bǔ)血益氣，養(yǎng)陰生肌等作用。內(nèi)補(bǔ)黃芪湯可以用于虛弱無力、精神短少等,亦可用于治諸瘡腫發(fā)背已破后虛弱無力等。因此內(nèi)補(bǔ)黃芪湯可能有助于改善乳腺癌改良根治術(shù)后免疫功能。本研究將內(nèi)補(bǔ)黃芪湯應(yīng)用于乳腺癌病人術(shù)后治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)補(bǔ)黃芪湯聯(lián)合使用胸腺五肽顯著升高了乳腺癌病人術(shù)后CD4+T細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比例、IL-2、IL-6、TNF-α水平，并顯著降低了病人IL-10水平。CD4+T細(xì)胞在IL-2等刺激下，可以增殖為Th0，進(jìn)一步增殖為Th1和Th2細(xì)胞，分別介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫[13-15]。而IL-10等可以刺激細(xì)胞免疫向Th2漂移，誘導(dǎo)免疫耐受[16-17]，表明內(nèi)補(bǔ)黃芪湯可以促進(jìn)病人的細(xì)胞免疫水平，并促進(jìn)Th1/Th2免疫向Th1漂移，改善乳腺癌病人術(shù)后免疫力。另外，內(nèi)補(bǔ)黃芪湯還有活血化瘀等功能，研究組中腫脹發(fā)生率顯著降低，住院時間顯著縮短，SF-36評分改善，說明內(nèi)補(bǔ)黃芪湯在乳腺癌術(shù)后中具有較佳的應(yīng)用價值。

綜上所述，內(nèi)補(bǔ)黃芪湯聯(lián)合胸腺五肽有助于改善改良根治術(shù)后乳腺癌病人免疫功能和生存質(zhì)量。，但是目前相關(guān)研究缺乏，尚需要進(jìn)一步的臨床研究證實。