曲妥珠單抗聯合IP方案或SOX方案化療在人類表皮生長因子受體-2陽性晚期胃癌中的有效性和安全性比較

石織宏，黃織春

近年來隨著生活方式、飲食結構、環境和人口老齡化的改變，雖然胃癌的發病率較前有所下降，但胃癌仍是國內臨床極為常見的癌癥類型，居所有癌癥第二位，且其病死率持續居高不下，嚴重影響健康[1]。由于胃癌病人早期臨床癥狀并不明顯，相當比例的病人一旦確診常常已至晚期，因此非手術療法便成為此類病人最為重要的治療手段。約有25%～30%的胃癌病人會合并人類表皮生長因子受體-2(HER-2)表達陽性，因其在腫瘤浸潤、生長和轉移中發揮著重要的作用，HER-2高表達往往預示著病人預后不良[2-4]。曲妥珠單抗是對HER-2基因受體具有高度選擇性的大分子單克隆抗體，具有抑制HER-2基因表達，從而抑制腫瘤生長和轉移的作用[5]。但研究證實，此類病人曲妥珠單抗單藥或單純化療治療效果并不顯著，因此在化療方案基礎上聯合曲妥珠單抗是目前治療HER-2陽性胃癌最常用的方式[6-7]。伊立替康+順鉑(IP方案)或替吉奧+奧沙利鉑(SOX方案)聯合曲妥珠單抗是目前臨床常用的兩種聯合治療方式，目前國內外研究尚缺乏頭對頭的研究。因此，本文通過分析曲妥珠單抗聯合IP方案或SOX方案在晚期HER-2陽性胃癌病人中的效果，旨在為臨床實踐提供一定的理論基礎。

1 資料與方法

1.1一般資料連續性納入自2015年6月至2017年6月內蒙古醫科大學附屬醫院收治的HER-2陽性晚期胃癌。納入標準：(1)原發性胃癌；(2)年齡范圍為18～75周歲；(3)TNM分期Ⅳ期；(4)免疫組化或熒光原位雜交法檢測HER-2表達陽性；(5)卡氏評分(KPS評分)≥60分；(6)預期生存時間≥3個月；(7)無法手術或拒絕手術治療。排除標準：(1)已行手術治療；(2)合并其他腫瘤；(3)無可測量病灶；(4)合并嚴重感染性、免疫性疾病，或合并嚴重的臟器功能損傷；(5)嚴重的藥物反應化療無法繼續；(6)臨床資料缺失、死亡，或拒絕參與此研究。根據以上標準研究期間共納入58例病人，采用隨機數字表法將病人分為曲妥珠單抗聯合IP化療方案組(IP組)和曲妥珠單抗聯合SOX化療方案組(SOX組)，每組29例。IP組中男性17例，女性12例，年齡(62.15±13.29)歲，體質量指數(BMI)(28.14±5.43)kg/m2；低分化腺癌14例，中分化腺癌8例，黏液性腺癌6例，印戒細胞癌1例；初治18例，復發再治11例；合并肺部轉移5例，腹腔轉移12例，肝轉移6例，多發轉移3例，其余3例未見轉移。SOX組中男性19例，女性10例，年齡為(60.22±12.89)歲，BMI為(27.39±7.45)kg/m2；低分化腺癌13例，中分化腺癌7例，黏液性腺癌7例，印戒細胞癌2例；初治20例，復發再治9例；合并肺部轉移3例，腹腔淋巴轉移11例，肝轉移7例，多發轉移5例，其余3例未見轉移。兩組治療前一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經內蒙古醫科大學附屬醫院醫學倫理委員會批準，病人或近親屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法兩組病人基礎治療及曲妥珠單抗應用方法一致，曲妥珠單抗(上海羅氏制藥有限公司，稀釋液批號N3885，分裝批號SH0176)使用方法：首劑量8 mg/kg，此后劑量為6 mg/kg，每周第1天靜脈滴注。IP組化療方案使用方法：伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號180706AF)：劑量60 mg/m2，療程第1天及第8天靜脈滴注；順鉑(江蘇豪森藥業集團有限公司，批號180901)：劑量30 mg/m2，療程第1～3天靜脈滴注。SOX組化療方案使用方法：替吉奧(山東新時代藥業有限公司，批號023180608)；根據體表面積計算劑量：體表面積<1.25 m2，每次40 mg；1.25 m2≤體表面積<1.50 m2，每次50 mg；體表面積≥1.50 m2，每天60 mg，每天2次(早飯及晚飯后)，療程第1～14天口服；奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批號181015AF)：劑量130 mg/m2，療程第1天靜脈滴注。兩組病人均21 d為一個療程，均連續治療兩個療程。

1.3觀察指標治療前及第2個療程后兩組病人均行影像學檢查，并參照世界衛生組織(WHO)實體瘤療效評估標準評估治療效果，完全緩解(CR)：可測量病灶完全消失>1月；部分緩解(PR)：可測量病灶瘤體面積縮小≥50%并在時間上超過1月；疾病穩定(SD)：無新發病灶或可測量病灶瘤體面積減少<50%或增大<25%；病情進展(PD)：可測量病灶瘤體面積增大≥25%或者發現新發病灶。客觀有效率(ORR)=(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD) /總例數×100%。第2個療程結束時兩組病人均留取2份靜脈血，每份5 mL，低速離心機3 000 r/min離心10 min后保留血清，存放于-80 ℃冰箱，集中采用酶聯免疫吸附劑測定法(ELISA法)檢測胃癌病人腫瘤標志物水平和新生血管標志物水平，試劑盒購于武漢云克隆生物有限公司，操作步驟參照說明書。所有病人在治療過程中均每周至少復查1次血常規、肝腎功能、凝血常規等檢驗，不良反應評估參照WHO毒性反應分級標準，共分為0～Ⅳ級。

2 結果

2.1兩組病人治療后血清腫瘤標志物水平比較兩個治療療程后，兩組病人血清腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)，糖類蛋白19-9(CA19-9)，糖類抗原125(CA125)，以及組織多肽特異性抗原(TPS)水平均差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組治療后血清腫瘤標志物水平比較

2.2兩組病人治療后血清新生血管標志物水平比較兩個治療療程后，兩組病人血清新生血管標志物內皮生長因子(VEGF)、血管生成素-2(Ang-2)、內皮抑素(ES)、色素上皮衍生因子(PEDF)水平均差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組治療后血清新生血管標志物水平比較

2.3兩組病人化療效果比較兩個治療療程后，SOX組ORR及DCR分別為44.83%和82.76%；IP組ORR及DCR分別為34.48%和69.97%，差異無統計學意義(P>0.05),見表3。

2.4兩組病人不良反應比較IP組骨髓抑制和惡心嘔吐發生率明顯高于SOX組，差異有統計學意義(χ2=4.461、5.836，P=0.035、0.016)，其余指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

3 討論

HER-2是人類表皮生長因子受體超家族成員之一，正常情況下在人體組織內少量表達，但卻在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等多種癌癥細胞中高度表達，在腫瘤細胞增殖、浸潤以及轉移過程中發揮著重要的作用[8-11]。研究證實，相當比例胃癌病人會高度表達HER-2蛋白，而作為胃癌的獨立危險因素，HER-2高表達往往代表著腫瘤惡性程度越高，預后越差[4，8，12-13]。曲妥珠單抗是美國FDA首先于1998年批準用于晚期乳腺癌轉移病人的靶向治療藥物，近年來隨著研究的深入，其在HER-2陽性胃癌病人中的臨床價值越來越受到醫務人員的重視[14-17]。

表3 兩組病人化療效果比較/例(%)

表4 兩組病人不良反應比較/例(%)

但大量的研究證實，針對HER-2陽性胃癌，無論是單獨化療或是曲妥珠單抗單藥靶向治療，其效果均遠不及曲妥珠單抗聯合化療治療模式[6，15，18]。但目前曲妥珠單抗聯合何種化療方案尚無令人信服的結論。IP方案和SOX方案是目前臨床常用的胃癌化療方案，本文通過分析兩組方案的臨床治療效果，以期為臨床更好地選擇曲妥珠單抗聯合化療方案的應用提供一定的理論基礎。

本研究中，在治療效果方面，SOX組和IP組差異無統計學意義(P>0.05)。在治療后血清腫瘤標志物和新生血管標志物水平比較中，兩組亦差異無統計學意義(P>0.05)；但在安全性方面，IP組惡心嘔吐和骨髓抑制不良反應發生率均顯著高于SOX組，差異有統計學意義(P<0.05)。研究結果提示，曲妥珠單抗聯合SOX化療方案與曲妥珠單抗聯合IP化療方案療效相當，但前者安全性可能更好。這可能是由于替吉奧是在替加氟的基礎上增加吉美嘧啶，以減少有效成分氟尿嘧啶的降解來增加抗腫瘤效果，同時在此基礎上再增加奧替拉西鉀可減少病人消化道不良反應，從而保護病人胃腸道功能[19]。而伊立替康是拓撲異構酶I的抑制劑，其特異性作用于細胞分裂S期，阻斷DNA合成和復制，從而起到抗腫瘤效果，大量的臨床研究發現其最為常見的不良反應多為胃腸道反應，且程度更為嚴重[20-21]。此外奧沙利鉑作為第三類鉑類化療藥物，相比于第一代鉑類藥物順鉑在提高療效的同時，其骨髓抑制、耳毒性、腎毒性等不良反應的發生率更少[22-23]。

綜上所述，曲妥珠單抗聯合SOX化療方案或IP方案在HER-2陽性晚期胃癌病人中療效相當，但SOX方案不良反應發生率較少，值得臨床推廣。但本研究為單中心、小樣本研究，證據等級較低，且晚期胃癌預后極差，目前針對此類病人尚無公認的標準化療方案，因此選擇何種化療方案與曲妥單抗聯合應用，可以在改善治療效果的同時，又能提高用藥安全性，仍需進一步深入探討。