左氧氟沙星治療兒童造血干細胞移植后BK病毒感染的病例報告并文獻復習*

張帆，馮靜，李力任

(1.武漢大學人民醫院藥學部，武漢 430060；2.南方醫科大學南方醫院藥學部，廣州 510515)

BK病毒尿是造血干細胞移植術后遲發性出血性膀胱炎的主要致病原因，若移植后患者出現BK病毒尿，且BK病毒拷貝數逐漸上升時，可能預示出血性膀胱炎的發生。為預防或降低出血性膀胱炎的發生風險，采用積極的抗病毒治療。目前，公認推薦有效的抗病毒藥物西多福韋未在國內上市。通過文獻檢索，發現喹諾酮類藥物亦有抗BK病毒作用。筆者在本文報道1例幼年粒單核細胞白血病兒童接收造血干細胞移植后，BK病毒感染所致尿路損害，應用左氧氟沙星進行抗病毒治療，患兒臨床反應良好，泌尿系統癥狀得到改善，報道如下。

1 病例報告

患兒，男，6歲，身高110 cm，體質量19 kg，體表面積0.765 m2，因診斷“幼年粒單核細胞白血病1年余，返院行造血干細胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)”于2017年9月5日入院就診。

入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏：92次·min-1，呼吸21次·min-1，血壓：94/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。重度營養不良，貧血貌，全身散在咖啡色斑塊，大小約1 cm×1.5 cm。雙肺呼吸音粗，腹脹，全腹無壓痛及反跳痛，肝肋下6～7 cm，脾肋下約8 cm，未過中線，移動性濁音陰性，腸鳴音正常。

治療經過：入院后完善相關檢查，給予頭孢吡肟預防感染，鎖骨下靜脈置管預備化療通道。2017年9月13日開始予清髓預處理方案：粒細胞集落刺激因子+環磷酰胺+馬利蘭+氟達拉濱+阿糖胞苷。復查骨髓抗人球蛋白實驗直抗2+，移植前EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)定量陽性，于-9 d(HSCT前9 d，下同)，-1 d加用利妥昔單抗。-3 d起患兒出現低熱，熱峰38 ℃，白細胞(WBC)0.47×109·L-1，中性粒細胞(NEU)0.44×109·L-1，血紅蛋白(Hb)79 g·L-1，血小板(PLT)23×109·L-1，C反應蛋白(CRP)31.42 mg·L-1，調整頭孢吡肟為亞胺培南西司他丁抗感染。2017年9月21日(0 d)進行HSCT，輸注父親單倍體干細胞：血型 O+，人類淋巴細胞抗原(human lymphocyte antigen，HLA)6/10相合，自然殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(killer cell immunoglobulin-like receptors，KIR)AB/AB，輸注細胞數28.6×108·kg-1，CD34 21.45×106·kg-1。輸注后出現高熱，峰值39.5 ℃，CRP 17.21 mg·L-1，加用萬古霉素抗感染。+3 d(HSCT后3 d，下同)起無再發熱，+6 d輸注無關臍血作為互補移植，給予伏立康唑進行一級預防。+7 d患兒未訴特殊不適，CRP 15.55 mg·L-1，較前下降，此時停用萬古霉素，給予他克莫司+霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)進行移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)防治。+19 d患兒無發熱，訴夜間尿頻，無尿痛，WBC 0.22×109·L-1，NEU 0.16×109·L-1，Hb 66 g·L-1，PLT 34×109·L-1，CRP 32.66 mg·L-1。+21 d患兒仍有尿頻，較前無明顯緩解，無尿痛，CRP 20.74 mg·L-1，患兒目前無明顯GVHD征象，停用MMF。+23 d起患兒尿頻較前無改善，偶有尿痛、低熱，CRP 20.76 mg·L-1，查尿BK病毒定量 2.07×109拷貝，血BK病毒定量陰性，診斷為BK病毒感染(尿)，臨床醫師結合其他醫院的治療經驗，咨詢臨床藥師是否可用喹諾酮類治療BK病毒感染。臨床藥師查閱國內外指南和相關文獻，建議給予左氧氟沙星嘗試性治療，以期改善患兒BK病毒尿癥的癥狀。

2 左氧氟沙星治療經過

治療團隊告知并取得患兒家長知情同意后，開始給予左氧氟沙星治療。+23 d加用左氧氟沙星注射液0.17 g，每日1次，靜脈滴注。+22 d復查父親供者比例96%，予降低免疫抑制強度，停用他克莫司，改用環孢素抗排斥。+28 d患兒減量免疫抑制藥后出現發熱，予以上調環孢素劑量，改用美羅培南抗感染后患兒癥狀好轉。+29 d復查植入父親供者比例100%，后患兒體溫漸正常，環孢素濃度穩定(CsA 81 ng·mL-1)，余減停抗菌藥物，患兒尿頻癥狀好轉后停用左氧氟沙星。+35 d起患兒無發熱，尿頻反復，無尿痛，尿常規未見異常，復查BK病毒定量為3.05×108拷貝，加用左氧氟沙星片0.125 g，每日1次，口服。+41d(2017年11月1日)，患者中性粒細胞植入時間+21 d，血小板植入時間+9 d，復查尿BK病毒定量1.43×107拷貝，血BK病毒定量陰性，一般情況可，血常規穩定，予出院觀察，患兒出院繼續口服左氧氟沙星片0.125 g·d-1，服用20 d。

3 文獻復習

以“左氧氟沙星”“BK病毒”為關鍵詞在萬方數據庫、中國期刊全文數據庫(建庫至2017年6月30日)檢索國內文獻，搜索到相關報道1篇，在PubMed、Web of Science中搜索到相關報道6篇。結合本文1例，總結左氧氟沙星或環丙沙星治療兒童造血干細胞BK病毒感染的療效(表1)。

4 討論

BK病毒是乳頭狀多瘤空泡病毒科、多瘤病毒家族的一種亞型，原發感染多在10歲之前，傳播機制仍不十分清楚，可能經由呼吸道或口腔傳播[7]。有研究表明瑞士健康成人中BK病毒IgG血清陽性率高達82%，具有高傳播性、低致病性的特點[8]。由于健康成人免疫功能正常，絕大部分終生都不會出現明顯BK病毒感染癥狀或體征，但其可一直潛伏在泌尿系統上皮細胞中。當宿主機體免疫力下降的情況下，如器官移植或HSCT、腫瘤、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染，潛伏在尿路上皮和腎小管上皮中的BK病毒被激活，開始高水平復制，大量復制的病毒顆粒從尿路中排泄，造成BK病毒尿癥和BK病毒腎病(BKV nephropathy，BKVN)。近年來大量研究表明，HSCT術后的BK病毒再激活與出血性膀胱炎(hemorrhagic cystitis，HC)的發生相關，5%～68%的HSCT患者可發生HC，可導致住院率、腎功能不全發生率和病死率升高[9-11]。因此，BK病毒尿癥早期給予積極的抗病毒治療，降低病毒負荷，以期降低出血性膀胱炎的發生率和嚴重程度。

表1 左氧氟沙星治療BK病毒感染的文獻總結

目前，HSCT已成為治療白血病最有效的手段，研究發現HSCT患者術后HC的發生與BK病毒密切相關[12]。2008年一項前瞻性研究調查接受HSCT的兒童HC的發病率，危險因素和結局和BK病毒血癥對HC發展的預測價值，結果發現尿液或血漿中BK病毒檢測是出血性膀胱炎發展的特異性預測因子[13]。另有研究表明，當尿中BK負荷>4×106拷貝·mL-1，血漿負荷>4×104拷貝·mL-1時，其與HC的發展顯著相關[14]。此外，移植后的病毒感染常與移植后抗宿主病(GVHD)相伴隨并互為因果，由于GVHD及其治療使患者免疫功能進一步下降，病毒感染易于發生。而病毒編碼的蛋白又可作為免疫激活因子，可誘發或加重原有的GVHD[15]。因此，早期診治對移植患者預后有很重要的臨床意義。

本例患兒在HSCT移植后19 d起出現尿頻、偶有尿痛，尿常規未見明顯異常，23 d查尿BK病毒定量 2.07×109拷貝，血BK病毒定量陰性。在患兒的尿頻癥狀期間，感染指標未見升高，尿常規未提示細菌或真菌感染，排除尿路感染所致，且在此期間患兒并無明顯GVHD癥狀。因此，該患兒出現尿頻尿痛癥狀，考慮為BK病毒感染所致的并發癥，未達到出血性膀胱炎的診斷標準。為防止病情進展，改善預后，應積極給予抗BK病毒治療。在治療過程中，通過檢查尿中BKV負荷量來確定抗病毒治療的效果[16]。

現有的抗BK病毒藥物尚需大型、前瞻、隨機對照臨床研究以證實其療效及安全性，包括來氟米特、西多福韋、氟喹諾酮類抗菌藥物等。西多福韋對BK病毒的特異性最高，是一種體外抗所有BK病毒株有效的抗病毒藥物[17]。研究證實用西多福韋治療后病毒負荷可下降1～3個數量級，HC完全緩解率達到66%，部分緩解率13%，并且治療期間出現BK病毒血癥是其治療失敗的重要標志[18]。另有研究表明，在腎移植和HSCT患者中，使用西多福韋預防BK病毒感染較為安全，然而該藥品尚未在我國上市。來氟米特是免疫抑制藥，具有明顯的不良反應，如肝炎、骨髓抑制、溶血等，其在兒童中的應用受到諸多限制。

近年來，研究表明氟喹諾酮類抗生素也被證明具有抗病毒特性，并且通過體外研究和小型單中心體內試驗提示其抗BK病毒的功效，但是缺乏隨機對照試驗驗證其治療BK病毒血癥的有效性。2005年，有報道稱接受環丙沙星治療的異基因造血干細胞移植受者的BK病毒復制減少[19]。SHARMA等[20]發現氧氟沙星和左氧氟沙星抑制原代人腎近端腎小管上皮細胞的BKV負荷。2011年一項回顧性研究發現，44例HSCT移植術后患者，從移植當天給予環丙沙星，環丙沙星預防組患者嚴重BK病毒相關性出血性膀胱炎的累計發生率顯著降低，且艱難梭菌感染風險與安慰藥組比較差異無統計學意義[21]。然而，2014年一項154例患者的隨機雙盲研究發現，腎移植患者在移植后5 d起使用左氧氟沙星500 mg·d-1，3個月，結果發現其與安慰藥組比較，BK病毒感染的發生率差異無統計學意義，提示預防性給予左氧氟沙星并不能預防BK病毒感染[2]。

值得注意的是，2014年一項研究報告3例左氧氟沙星治療HSCT患者嚴重BKV相關出血性膀胱炎，獲得臨床有效治療反應[3]。患者接受完全清髓性預處理方案和左氧氟沙星(500 mg·d-1，po)，給藥8周，每4周監測一次尿液BK病毒拷貝數。1例患者經過1個月左氧氟沙星治療后，HC完全緩解。 另外2例患者在左氧氟沙星治療8周后，尿中BK病毒拷貝數減少> 90%。這是首次報道左氧氟沙星在HSCT后難治性BK病毒相關HC中的治療作用。作者推測左氧氟沙星通過抑制BK病毒復制而抑制其在尿道上皮上的活動，使得BK病毒尿癥得到改善。綜合所查閱文獻相關證據，多數研究組認為喹諾酮類藥物在治療BK病毒感染及相關出血性膀胱炎中具有良好的臨床效果。

現有研究缺乏環丙沙星與左氧氟沙星在抗BK病毒活性的體內對照研究，體外實驗證明，左氧氟沙星比環丙沙星有效，并且臨床研究具有可信依據[19]。此外，與環丙沙星比較，左氧氟沙星生物利用度更高，對細胞內非典型病原體具有較高的體內活性，從而推測，左氧氟沙星可能具有更好的體內抗病毒活性。然而，喹諾酮類藥物對BK復制的作用機制尚未明確。體外研究發現，喹諾酮類可通過抑制病毒編碼大T抗原的解旋酶活性而抑制BKV復制，但選擇性較低，抑制BKV作用弱于西多福韋[22]。

2017年廣東省藥學會發布的《喹諾酮類抗菌藥物在兒童應用中的專家共識》中指出，由于氟喹諾酮類抗菌藥物可致幼年動物的關節、軟骨損傷，對于氟喹諾酮藥物在兒科的臨床應用，臨床至今無共識，但是在特殊病情下，仍有說明書或指南提及兒童可使用氟喹諾酮類藥物治療[23]。最新研究表明，單用左氧氟沙星預防性治療措施可以降低白血病患兒發生粒缺伴發熱和全身感染的概率[24]。這是迄今為止在兒科急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)誘導治療期間最大規模的抗菌藥物預防研究，也是第一個廣譜氟喹諾酮類藥物的研究。此項研究支持在接受誘導治療的兒童中使用左氧氟沙星進行有針對性的預防性治療，并未觀察到其在兒童人群中發生嚴重不良反應。本文所述的研究組納入人群均為成年患者，缺乏兒童HSCT患者的研究報道。

本例患兒尿液檢測出BK病毒且具有尿頻癥狀，診斷為BK病毒感染，目前尚無臨床指南和高質量循證醫學證據推薦的藥物治療方案。臨床藥師通過查閱大量文獻發現左氧氟沙星具有較好的抗BK病毒活性，權衡利弊和風險之后，建議嘗試性治療，+23 d給予左氧氟沙星0.17 g·d-1，+27 d患兒尿頻癥狀較前明顯改善，29 d患兒尿頻癥狀好轉，復查BK病毒定量為3.05×108拷貝，后停用左氧氟沙星。+35 d發現尿頻癥狀反復，再次加用左氧氟沙星0.125 g·d-1，尿頻癥狀好轉，41 d復查尿BK病毒定量1.43×107拷貝，血BK病毒定量陰性，病毒載量較治療前下降2個數量級，提示左氧氟沙星治療臨床有效，患兒出院帶藥繼續口服左氧氟沙星治療。根據研究資料，左氧氟沙星在成人患者中的應用劑量大多采用500 g·d-1，此劑量是腎功能正常的抗菌劑量，由此推測其抗病毒的劑量可與抗細菌的劑量參照等同。根據《桑福德抗微生物治療指南》(第46版)推薦，左氧氟沙星在兒科中推薦16～20 mg·kg-1·d-1，q12h，每天最大劑量為750 mg[25]。此患兒體質量19 kg，左氧氟沙星的給藥劑量在0.3～0.38 g·d-1，此次治療給予的左氧氟沙星0.17 g·d-1，劑量偏小，臨床藥師推測可能是未達到有效治療濃度，導致治療過程中出現尿頻反復的癥狀。

當目前治療方法療效不佳的情況下，采用喹諾酮類藥物治療BK病毒相關HC可能是另一種有效的治療方式。值得注意的是，喹諾酮類藥物在兒童BK病毒患者中的治療劑量尚不明確，初始劑量，觀察多長時間加量，疾病控制后是否需要減量以及療程時長，以上問題均待進一步探索，需要結合臨床反應和檢查尿中BK病毒的負荷量來確定抗病毒治療的效果。此外，治療過程中需密切監測藥物在兒童中的安全性，權衡利弊，避免發生嚴重不良反應。