1999—2017年中藥治療癌因性疲乏組方用藥規律*

王兵，侯煒，胡作為

(1.武漢市第一醫院腫瘤科，武漢 430022；2.中國中醫科學院廣安門醫院腫瘤科，北京 100053)

癌因性疲乏(cancer-related fatigue，CRF)是癌癥患者最常見的主觀癥狀之一，隨著臨床對改善癌癥患者生活質量越來越重視，CRF作為一個單獨的病證也被提出，并得到學界的高度重視。美國國家綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network，NCCN)指出，CRF是一種痛苦的、持續的、主觀的乏力感或疲憊感，與活動不成比例，與癌癥或癌癥治療相關，并常伴有功能障礙。在《國際疾病分類標準》第10版(ICD-10)描述CRF為：非特異性乏力、虛弱、全身衰退、嗜睡或失眠、疲勞、精力不集中，悲傷感、易怒、肢體沉重感、行動緩慢、無力等癥狀[1]。據統計，約40%早期癌癥患者伴發CRF，而80%化學治療(化療)患者及90%放射治療(放療)患者均會出現CRF[2-3]。目前CRF的治療主要通過運動、音樂、營養、睡眠、心理等非藥物方法進行干預，尚無有效治療藥物，整體預后較差，因此尋求有效控制和改善CRF的治療方法是當前研究熱點之一。CRF的臨床表現與中醫的虛勞極為相似，而中醫學在治療虛勞方面有著豐富的經驗、獨特的優勢和穩定的療效，近年來許多學者也進行中醫藥治療CRF的深入探索[4-6]。為了充分挖掘中醫藥對CRF的治療價值，筆者以近 20年來與CRF相關的中醫藥研究文獻為對象，通過中醫傳承輔助平臺(traditional Chinese medicine inheritance support system V2.5，TCMISS V2.5)軟件，采用關聯規則apriori算法、復雜系統熵聚類等無監督數據挖掘方法，分析CRF的中醫遣方用藥規律，以期對CRF的中醫臨床治療和新藥開發提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1處方來源 所有方劑均來源中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，文獻起止時間為1999年9月(能檢索到的最早時間)至2017年8月。

1.2處方篩選

1.2.1檢索方法 運用高級檢索功能，檢索詞為“癌因性疲乏”“癌性疲乏”“癌因性疲勞”“癌性疲勞”“腫瘤相關性疲乏”“腫瘤相關性疲勞”“癌癥相關性疲乏”“癌癥相關性疲勞”“化療+疲乏”“放療+疲乏”“化療+疲勞”“放療+疲勞”“靶向治療+疲乏”“靶向治療+疲勞”，檢索方式為“主題”檢索。再從檢索出來的文獻中，按照納入和排除標準，通過人工閱讀篩選出符合要求的文獻。

1.2.2納入標準 ①中醫或中西醫結合治療CRF；②具有明確CRF診斷標準的臨床研究文獻，包括病歷報告、病例分析、病例對照試驗、專方專藥的研究等；③專家學術思想和臨床經驗介紹；④有明確且固定的藥物組成；⑤同一中藥復方的多篇文獻只納入1 篇，藥物組成僅選取主方或基本方分析，加減用藥不納入分析范圍。

1.2.3排除標準 ①綜述、研究進展類文獻；②個案病例報道；③細胞、動物實驗類文獻；④膏方、外用劑型、膠囊劑、注射劑等研究類文獻；⑤文獻中處方保密或只給部分藥物；⑥少數民族醫藥相關文獻，如蒙、藏醫藥。依據上述標準，共篩選出符合條件的文獻33篇，38首處方納入分析系統。

1.2.4處方藥名規范 為避免錄入藥物因炮制、別名、處方名不同造成系統對藥物分析的不正確，參照《中華人民共和國藥典》2015年版一部，將文獻中的藥名作統一規范。如“生黃芪”“炙黃芪”“黃芪”統一為“黃芪”；“炒白芍”“白芍藥”“白芍”統一為“白芍”等。

1.3數據分析

1.3.1分析軟件 采用中國中醫科學院中藥研究所與中國科學院自動化研究所聯合開發的TCMISS V2.5軟件進行數據整理與分析，本軟件由中國中醫科學院中藥研究所楊洪軍教授惠贈。

1.3.2處方錄入與核對 將檢索到33篇文獻中38首方劑逐一錄入到TCMISS軟件，完成錄入后再由雙人進行數據源審核，以確保數據統計分析結果的可靠性、準確性，減少人為因素導致的結果偏差。

1.3.3分析方法 進入TCMISS的“統計報表系統”模塊，在“方劑統計”中進行藥物的四氣、五味、歸經等基本信息統計分析。進入“數據分析系統”模塊中的“方劑分析”子項，采用查詢功能提取錄入的38首方劑，根據系統相應功能，合理調節相關參數，進行“藥物頻次”“組方規律”“新方發現”等數據分析，并實現網絡可視化展示[7]。

2 結果

2.1四氣、五味和歸經頻次 在“方劑統計”子項中統計出所有處方中藥物的四氣、五味及歸經，結果見表1，可知四氣中溫性出現頻率最高，五味中甘味比例最大，藥物歸經主要涉及脾、肺、胃、肝、腎、心等經，其中尤以脾經最多。

表1 中藥治療CRF處方中藥物四氣、五味、歸經頻次

2.2用藥頻次 對錄入的38首處方中101味藥物進行“頻次統計”，并將藥物按使用頻次從高到低進行排序，使用頻次≥6的藥物有19味，使用頻次前8位分別是白術、茯苓、炙甘草、黃芪、當歸、陳皮、黨參、地黃，見表2。

2.3基于關聯規則的組方規律分析 在軟件的“組方規律”分析中，將“支持度個數”設為8，“置信度”設為0.85，按照藥物組合出現頻度從大到小的順序進行排序，共有藥物組合45個，包含10味藥物，見表3。處方“規則分析”即是對所得藥對的用藥規律進行分析，“關聯規則”的含義為：當出現“->”左側的藥物時，出現右側藥物的概率，結果見表4，關聯規則網絡圖示見圖1。

表2 中藥治療CRF處方中使用頻次≥6的藥物

表3 基于關聯規則的中藥治療CRF常用藥物模式

2.4基于無監督熵層次聚類的新處方分析 根據方劑數量，結合經驗判斷和不同參數提取出數據的預讀，設置相關度為9，懲罰度為4，進行聚類分析，通過無監督的熵層次聚類算法提取相關組合，演化得到潛在的3或4味藥物新組合16個，見表5。進而演化出5個中藥治CRF的核心組合新處方，分別為①枳殼，當歸，地黃，薏苡仁；②黃芪，砂仁，女貞子，阿膠；③白芍，地黃，麥冬，薏苡仁；④茯苓，白術，薏苡仁，三七；⑤人參，太子參，生姜，半夏，黨參。新處方網絡圖見圖2。

表4 中藥治療CRF常用藥物規則分析

圖1中藥治療CRF藥物關聯規則分析結果網絡圖示

Fig.1NetworkdiagramofassociationrulesanalysisonherbsforCRFtreatment

3 討論

CRF是以主觀性疲勞、休息亦不能緩解為主要表現的一組綜合征，貫穿腫瘤的治療及康復全程，屬于中醫虛勞范疇。虛勞又稱虛損，是以臟腑功能衰退、氣血陰陽不足、久虛不復為主要病機的多種慢性虛弱證候的總稱。虛勞病變涉及五臟，以脾腎為主。

本研究收集近20年來中醫藥治療CRF的方劑，并錄入到TCMISS軟件，通過組方用藥規律進一步證實CRF當從脾腎論治。根據藥物的四氣、五味、歸經分布可以看出，治療CRF的中藥藥性多偏溫平，藥味多甘苦辛，歸脾肺胃肝腎經為主，體現出CRF的“勞者溫之”“損者溫之”“甘溫補虛”，注重培補脾腎，同時兼顧五臟的治療原則。進一步總結出本病前10位常用中藥為白術、茯苓、炙甘草、黃芪、當歸、陳皮、黨參、地黃、白芍、半夏等，其主要功用為補脾胃、養血益氣建中；補肝腎，生精填髓固下。而前10位中藥中有8味中藥皆為健脾胃、助中焦之用，表明現代中醫治療CRF于脾腎之中更加重視中焦脾胃功能，中氣充足，灌溉四旁，生生不息，虛勞自除。

表5 基于復雜系統熵聚類的中藥治療CRF處方核心組合

圖2 中藥治療CRF新方網絡圖示

通過關聯規則對所有處方進行挖掘分析，可以看出治療CRF的常見用藥模式以健脾補氣、益氣生血、健脾補腎等聯合為主，藥物之間存在較強的關聯性。這些藥物及組合均為臨床治療CRF經驗方中的主要藥物及組合，許多和經典方劑相似，甚至一致，如“白術，茯苓，黃芪”“當歸，黃芪”“白芍，地黃”等類似四君子湯、當歸補血湯、六味地黃丸等的配伍，更加充分驗證CRF的發病機制以及治療原則。

通過軟件集成的無監督的熵層次聚類算法，可以聚類獲得治療CRF的新方5首，發現其組成并非全以健脾補腎為主，而呈現出藥物組合配伍的多樣性。方1：枳殼、當歸、地黃、薏苡仁，是一首脾腎雙補、氣血雙調的方子，地黃補腎益精，薏苡仁健脾益氣，當歸養血活血，枳殼行氣暢中，全方合用，脾腎氣血兼調，補而不滯，可以作為治療CRF的基本方劑進行加味應用。方2：黃芪、砂仁、女貞子、阿膠，此方與方1具有異曲同工之妙，方中黃芪補氣健脾，女貞子滋補肝腎，阿膠補血養陰，砂仁行氣化濕，本方配伍巧妙，黃芪、女貞子合用，補脾益腎、益氣生血，為腫瘤臨床常用中成藥貞芪扶正顆粒的主要組成，阿膠、砂仁相伍，補血而不礙胃，化濕而不傷陰，尤其對于腫瘤晚期患者虛實夾雜比較適合，本方與方1臨床可作為平補脾腎基本方隨證施用。方3：白芍、地黃、麥冬、薏苡仁，是一首純補肺脾肝腎之陰的方子，麥冬滋陰潤肺，薏苡仁補脾之氣陰，白芍滋養肝陰，地黃滋腎陰、填精髓，適用于虛勞，陰虧日久，而無實邪之證，然此方用藥太專，臨床腫瘤患者純粹陰虧之證比較少見，往往夾有濕熱、痰濁、瘀毒等，所以單獨運用此方的機會不是很多，常需配伍選用。方4和方5在組成上均以健脾益氣化濕藥為主，配伍過于單一、重復，不能較好體現CRF用藥特點，臨床使用尚須斟酌。這5首新方，尤其是方1，2，3的配伍，將隱藏的用藥規律顯性化，對于臨床治療CRF具有重要的啟發意義。

總之，現代中醫治療CRF基本繼承了中醫治療虛勞的精髓，用藥注重脾腎先后天之根本，同時又根據腫瘤治療的獨特性，更加強調中軸脾胃的調護，更加強調存胃氣、保生氣的治療原則。另外，對于數據挖掘所獲得的核心藥物以及新方組合也值得我們進一步探索、驗證。