京大戟的化學(xué)成分和藥理作用研究概述△

劉淑嵐，翁連進(jìn)，韓媛媛，楊欣，閔知大，耿頔，*

1.華僑大學(xué)化工學(xué)院，福建 廈門(mén) 361021；2.中國(guó)藥科大學(xué)中藥學(xué)院，江蘇 南京 210009

大戟科植物是雙子葉植物中一個(gè)大科，包含300余個(gè)屬8000余種，國(guó)內(nèi)的大戟科植物有66個(gè)屬360多種，主要生長(zhǎng)于長(zhǎng)江以南地區(qū)[1]。《新華本草綱要》收載的可作藥用的大戟科植物有36個(gè)屬134種，大部分產(chǎn)于華西地區(qū)及華南沿海[2]。京大戟為植物大戟EuphorbiapekinensisRupr.的干燥根，系大戟科(Euphorbiaceae)大戟屬Euphorbia多年生草本植物，收錄于歷版的《中華人民共和國(guó)藥典》，作為我國(guó)傳統(tǒng)中藥，具有逐飲通便、通經(jīng)瀉水、消腫散結(jié)的效用，現(xiàn)代中醫(yī)臨床常在方劑中用作君藥，治療痰飲積聚、水腫脹滿(mǎn)等癥[1]。

大戟全草含乳汁，植物上部枝葉互生，葉片呈現(xiàn)橢圓披針形，表面有白色短絨毛，長(zhǎng)約3～8 cm，寬約6～13 mm，全緣，花期于4—5月，果期于6—7月[3]。京大戟呈長(zhǎng)形圓錐體，長(zhǎng)約15 cm，直徑約4 cm。表面具有皮孔狀橫向突起、縱紋及支根痕。質(zhì)地堅(jiān)硬，表面呈現(xiàn)灰棕色且粗糙，斷面為黃色或白色，性寒，味微苦[4]。

本文將對(duì)從自京大戟初次系統(tǒng)研究以來(lái)至今，已發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分亞型及骨架和二萜的波譜學(xué)特征進(jìn)行總結(jié)概括，并對(duì)其藥理作用和生物活性進(jìn)行綜述。相對(duì)于同類(lèi)文獻(xiàn)，對(duì)結(jié)構(gòu)亞型進(jìn)行進(jìn)一步劃分，并針對(duì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二萜類(lèi)化合物進(jìn)行波譜規(guī)律的總結(jié)，為研究者快速判斷京大戟中二萜化合物類(lèi)別提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

大戟屬化學(xué)成分的研究開(kāi)始于十九世紀(jì)末。在1996年，孔令義和閔知大[5]首次系統(tǒng)研究作為藥用的京大戟的化學(xué)成分，分離得到9個(gè)化合物。隨著研究深入，目前共發(fā)現(xiàn)87個(gè)化合物，主要有萜、鞣質(zhì)、有機(jī)酸、黃酮等類(lèi)成分。

1.1 萜類(lèi)化合物

萜類(lèi)包括單萜、倍半萜、二萜、三萜等。京大戟的萜類(lèi)化合物占目前已分離得到全部化合物總數(shù)的60%以上。

1.1.1 二萜化合物及其波譜學(xué)特征 二萜類(lèi)化合物是含有20個(gè)碳原子，由4個(gè)異戊二烯單位構(gòu)成的化合物類(lèi)群[6]。它們生源上都是由焦磷酸香葉基香葉酯(GGPP)衍生而來(lái)，大部分都含有環(huán)狀結(jié)構(gòu)[7]。迄今為止，在京大戟中發(fā)現(xiàn)的二萜化合物主要包括卡司烷(casbane)型、千金二萜烷(lathyrane)型、海松烷(pimarane)型、松香烷(abietane)型、西松烷(cembrane)型、對(duì)映-阿替生烷(ent-atisane)型、對(duì)映-貝殼松烷(ent-kaurane)型共7種亞型，32個(gè)化合物。京大戟中二萜化合物骨架見(jiàn)圖1，化合物結(jié)構(gòu)見(jiàn)表1。

圖1 京大戟中二萜化合物的基本骨架

表1 京大戟中的二萜化合物

續(xù)表1

注：“—”表示無(wú)取代基。

目前在京大戟中發(fā)現(xiàn)的所有卡司烷型二萜中，Kong等[8]發(fā)現(xiàn)的Euphpekinensin是唯一一個(gè)3，4-cis，7，8-trans，11，12-trans類(lèi)型的卡司烷型二萜，其余的卡司烷型二萜均為3，4-trans，7，8-trans，11，12-trans類(lèi)型。京大戟中主要的二萜化合物波譜特征見(jiàn)表2。

1H-NMR譜和13C-NMR譜作為主要識(shí)別二萜化合物類(lèi)型的工具，還需要有CD譜、NOE實(shí)驗(yàn)以及X-射線(xiàn)衍射實(shí)驗(yàn)的輔助才能進(jìn)一步得到精確的化合物構(gòu)型和構(gòu)象方面的信息。展開(kāi)京大戟中二萜化合物的深入研究，對(duì)于深入理解化合物在生物體內(nèi)合成分解的生源關(guān)系，對(duì)已發(fā)現(xiàn)化合物的來(lái)源理解和波譜數(shù)據(jù)修正，以及活性化合物合成等后續(xù)研究也具有指導(dǎo)性意義。

1.1.2 單萜和倍半萜化合物 目前在京大戟中分離鑒定得到的單萜或倍半萜化合物鮮有報(bào)道，李文海[3]首先分離得到一個(gè)單萜化合物[4α-hydroxy-2-methyl-5α-(1-methylethyl)-2-cyclohexen-1-one，33]和一個(gè)倍半萜化合物[(R)-dehydtovomifoliol，34]。李雪飛等[26]對(duì)京大戟的揮發(fā)油成分運(yùn)用氣象色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行研究，兩個(gè)倍半萜化合物為其主要成分，分別為沉香螺旋醇(agarospirol，35)和四甲基環(huán)癸二烯異丙醇(hedycaryol，36)。

1.1.3 三萜化合物 根據(jù)目前對(duì)京大戟的文獻(xiàn)報(bào)道，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的三萜化合物有二十種。其中甘遂甾醇(tirucallol，37)、β-谷甾醇(β-sitosterol，38)和大戟醇(euphol，39)這3種三萜化合物被多次分離得到[3-4，14，16，27-28]，且其中的37和39互為同分異構(gòu)體。孔令義等[5]首次在京大戟中分離得到的三萜化合物為羊毛甾醇(lanosterol，40)和β-谷甾醇(β-sitosterol，38)。

表2 京大戟中二萜化合物的波譜特征

甘遂甾醇(tirucallol，37)和大戟醇(euphol，39)首次由梁僑麗等[15]從京大戟的乙醇提取物中分離得到。相關(guān)研究[27-28]除了分離得到甘遂甾醇(37)和大戟醇(39)以外，還分別分離得到了鈍葉甾醇(obtusifoliol，41)和24-亞甲基-環(huán)阿爾廷醇(24-methene-cycbartenol，42)。李文海[3]分離得到了除大戟醇之外的8個(gè)三萜化合物，分別是：大戟烷型三萜化合物25-methoxy-eupha-8，23-diene-3β-ol(43)和27-hydroxy-3-oxolup-12-ene(44)、羊毛脂甾烷型三萜化合物3β，25-dihydroxylanosta-8，23-diene(45)、羽扇豆烷型三萜化合物28-hydrozylup-20(29)-en-3one(46)、對(duì)環(huán)阿屯烷型三萜化合物(20R，23E)-25-methoxy-cycloart-23-en-3β-ol(47)、兩種環(huán)阿屯烷型三萜化合物(24R)-9，19-cycloart-25-ene3β，24-diol(48)、(24S)-9，19-cycloart-25-ene3β，24-diol(49)、豆甾-4-烯-6β-醇-3-酮(50)。此外，還分離得到了β-胡蘿卜苷(β-daucosterol)[4](51)、豆甾醇(stigmasterol)[29](52)、地榆皂苷I(ziyu glycoside I)(53)、3β-α-L-阿拉伯糖基-12，19(29)-二烯烏蘇酸-28-β-D-葡萄糖酯[3β-α-L-arabinopyranosyloxyurs-12，19(29)-dien-28-oic acid 28-β-D-glucopyranosyl ester][30](54)、neomotiol[14](55)、環(huán)阿爾廷醇(cycloartenol)[20](56)。

1.2 鞣質(zhì)類(lèi)和酚酸類(lèi)化合物

鞣質(zhì)類(lèi)和酚酸類(lèi)化合物在京大戟中較為少見(jiàn)。孔令義等[5]首次分離到3種酸性成分，為2，2′-二甲氧基-3，3′二羥基-5，5′-氧-6，6′-聯(lián)苯二甲酸酐(2，2′-dimethoxy-3，3′-dihydroxy-5，5′-oxygen-6，6′-biphenylformic anhydride，57)、3，4-二甲氧基苯甲酸(3，4-dimethoxybenzoic acid，58)和3，4-二羥基苯甲酸(3，4-dihydroxybenzoic acid，59)。京大戟中的酸性類(lèi)成分還有正三十烷酸(triacontanoic acid)[15](60)、對(duì)羥基苯甲酸(p-hydroxybenzoic acid)[3](61)、正十四烷酸(myristic acid)[14](62)、丹酚酸B(Salvianolic acid B)[30](63)。京大戟中的鞣質(zhì)類(lèi)化合物有：3，3′-二甲氧基鞣花酸(3，3′-di-O-methylellagic acid)[4](64)、鞣花酸(ellagic acid)(65)、沒(méi)食子酸(gallic acid)[20](66)、沒(méi)食子酸甲酯(methyl gallate)[20](67)、3，3′-二甲氧基鞣花酸-4′-O-β-D-吡喃木糖苷(3，3′-di-O-methylellagic acid-4′-O-β-D-xylopyranoside，68)[4]、3，3′-二甲氧基鞣花酸-4′-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(3，3′-di-O-methylellagic acid-4′-O-β-D-glucopyranoside，69)[4]。

1.3 黃酮類(lèi)化合物

孔令義等[5]首次從京大戟中提取得到了槲皮素(quercetin，70)這一化合物。Ahn等[31]從中分離得到了4個(gè)黃酮類(lèi)物質(zhì)，分別為槲皮素-3-O-(2″-O沒(méi)食子酰)-α-L-鼠李糖苷[quercetin-3-O-(2″-O-galloyl)-α-L-rhamnopyranoside，71]、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖苷(kaempferol-3-O-β-D-glucopyranoside，72)、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷(quercetin-3-O-β-D-glucopyranoside，73)、槲皮素-3-O-蘆丁糖苷(quercetin-3-O-rutinoside，74)。

1.4 其他化合物

除上述化合物之外，孔令義等[5]還分離到了一種新化合物3-甲氧基-4-羥基反式苯丙烯酸正十八醇酯(octadecany l-3-methoxy-4-hydroxy benzeneacry late，75)，以及7-羥基香豆素(7-hy droxycoumarin，76)，并首次從京大戟中分離到了一種木脂素類(lèi)化合物d-松脂素(d-pinoresinol，77)。此外，京大戟中的其他化合物還包括：正十八烷醇(octadecanol，78)、3-甲氧基-4-羥基反式苯丙烯酸正十八醇酯(octadecanyl-3-methoxy-4-hydrox-ybenzeneacrylate)[15](79)、阿魏酸二十八酯(octacosyl ferulate)[4](80)、鄰苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate)[28](81)、正三十烷醇(triacontanol)[29](82)、二十四烷醇(tetracosanol)[14](83)、Senarguine B[30](84)。京大戟揮發(fā)油中還包含少量以下3種化合物[26]：β-羥基-5α-甾醇(2-methyl-ene-5α-cholestan-3β-ol，85)、3-乙基-3 羥基-5α-雄甾烷-17酮(3-ethyl-3-hydroxy-5α-androstan-17-one，86)、(3β，5α)-2-亞甲基-3-羥基膽甾烷[(3β，5α)-2-methylene-cholestan-3-ol，87]。

2 藥理作用

大戟屬植物具有雙重活性，在具有抗病毒、抗腫瘤、抗真菌細(xì)菌、抗白血病、神經(jīng)生長(zhǎng)因子促進(jìn)等藥理作用的同時(shí)又表現(xiàn)出對(duì)細(xì)胞的毒性，對(duì)皮膚黏膜的刺激性，服用后易出現(xiàn)對(duì)消化系統(tǒng)的毒副作用以及致炎、觸發(fā)腫瘤等[32-34]。“十八反”指出：“藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”，“戟”即指京大戟，禁與甘草配伍用藥[35]，合用后對(duì)大鼠產(chǎn)生了心肝腎等各個(gè)器官的毒性[36]。李國(guó)鋒等[37]發(fā)現(xiàn)二藥合用作用于腸粘膜后，抑制了P-gp蛋白的表達(dá)，表明京大戟與甘草合用后毒性增強(qiáng)，也為其用藥禁忌增加了理論依據(jù)。

現(xiàn)代藥理學(xué)表明，京大戟及其主要成分二萜化合物表現(xiàn)出對(duì)人癌細(xì)胞的毒性作用。此外，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，京大戟不同的注射液、生品、炮制品、提取物、混合提取物等也有抗白血病、瀉下、抗炎等藥效。與此同時(shí)，與藥用京大戟類(lèi)似，其提取物與主成分二萜化合物所具有的毒性在生物層面和細(xì)胞層面都有所體現(xiàn)。

2.1 抗癌作用

京大戟中主要的活性成分二萜類(lèi)化合物，尤其在抗癌作用方面效果顯著[7]。前文所述的多種類(lèi)型二萜成分，例如Kong等[8]從石油醚和三氯甲烷萃取部位分到的4個(gè)二萜化合物均對(duì)人鼻咽癌細(xì)胞KB具有毒性作用，其中京大戟素(1)的抗癌細(xì)胞活性非常顯著(IC50=0.06 μg·mL-1)。Liang等[12]從京大戟三氯甲烷萃取部位中分離得到的pelinenal(5)；高羽[16]從石油醚萃取部位分離到的異大戟素(6)；Shao等[18]從京大戟石油醚萃取部位中分離出的pekinenin A(14)；陳海鷹等[14]從京大戟石油醚萃取部位首次分離到的二萜化合物(3β，12α，13α)-3，12-dihydroxypimara-7，15-dien-2-one(23)；Hou等[23]從石油醚萃取部位分離到的新二萜化合物(-)-(1S)-15-hydroxy-18-carboxycembrene(24)；Tao等[13]從石油醚萃取部位分出的4個(gè)新穎的卡司烷型二萜化合物pekinenins C(16)、D(17)、E(18)、F(19)；Tian等[21]從京大戟石油醚萃取部位分離到的8個(gè)二萜化

合物，(5β，9β，10α，12α)-2，12-dihydroxypimara-1，7，15-trien-3-one(27)、(5β，9β，10α)-2-hydroxypimara-1，7，15-trien-3-one(28)、(3β，11α，13α)-3，11-dihydroxypimara-7，15-diene-2，12-dione(29)、17-nor-7α-hydroxy-15-oxoabieta-8，11，13-triene(30)以及(3β，13α)-3-dihydroxypimara-7，15-diene-2，12-dione(31)和(12α，13α)-12-hydroxypimara-7，15-dien-3-one(32)、月腺大戟素C(21)、helioscopinolide E(22)，這些化合物都對(duì)某一種或多種人體癌細(xì)胞表現(xiàn)出一定程度上的細(xì)胞毒性，其中抗細(xì)胞種類(lèi)和半數(shù)抑制濃度(IC50)值見(jiàn)表3～4。

表3 京大戟化合物抗癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度值 μg·mL-1

注：“—”表示空值。

表4 京大戟化合物抗癌細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度值 μM

注：“—”表示空值。

除二萜以外，孔藝等[30]從京大戟石油醚萃取部位分離到的Senarguine B(84)，對(duì)人早幼粒白血病細(xì)胞HL-60具有細(xì)胞毒性，其IC50值為35.67 μg·mL-1，從京大戟乙酸乙酯萃取部位分離到的丹酚酸B(63)在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均可以抑制人頭頸部鱗癌細(xì)胞AGZY-973的生長(zhǎng)和增殖。陳飛燕等[38]通過(guò)3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴鹽比色法(MTT)發(fā)現(xiàn)，從京大戟石油醚萃取部位分離得到的pekinenal(5)可使人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721被阻滯于S期，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，對(duì)其增殖有明顯的抑制作用。Zhang等[39]使用醋制京大戟的水提物，通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，證明京大戟具有抗血管生成特性，其中mRNA表達(dá)實(shí)驗(yàn)顯示，醋制京大戟的水提物可以抑制大部分血管腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)。Fan等[40]研究表明，來(lái)自京大戟石油醚萃取部位的卡司烷型二萜類(lèi)化合物pekinenin E(18)在體外和體內(nèi)都具有顯著地抗人肝癌細(xì)胞HCC的活性。18可以抑制兩種人肝癌細(xì)胞Hep G2和SMMC-7721的生長(zhǎng)；同時(shí)，18介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激引起C/EBP同源蛋白(CHOP)表達(dá)增加，導(dǎo)致體外和體內(nèi)人肝癌細(xì)胞凋亡；此外，18還可以誘導(dǎo)S細(xì)胞周期停滯。這些研究結(jié)果都表明，18導(dǎo)致ER應(yīng)激相關(guān)細(xì)胞死亡和細(xì)胞周期停滯，并且它可以作為治療人類(lèi)肝癌細(xì)胞的有效藥物[40]。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，大戟注射液所具有的抗白血病細(xì)胞株的藥效是通過(guò)抑制癌細(xì)胞DNA合成的作用機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。文成英等[41]用大戟注射液對(duì)白血病細(xì)胞株KY821和正常人骨髓干細(xì)胞進(jìn)行了體外藥物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，中藥大戟注射液和西藥高三尖杉酯堿都可以有效抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)(P<0.01)，但是，西藥組相較中藥組對(duì)正常細(xì)胞集落(GM-CFU)的抑制作用顯著(P<0.005)，說(shuō)明作為抗癌藥物的大戟注射液對(duì)于正常人體細(xì)胞的毒性較低。文成英等[42]還檢測(cè)了大戟注射液作用后的白血病細(xì)胞株KY821的DNA含量，其含量和細(xì)胞周期分布的結(jié)果表明，大戟注射液的抗癌作用通過(guò)抑制癌細(xì)胞DNA合成來(lái)實(shí)現(xiàn)。尚溪瀛等[43]進(jìn)一步對(duì)大戟注射液設(shè)計(jì)了體內(nèi)藥物實(shí)驗(yàn)，大戟注射液給藥組的L615白血病小鼠的存活時(shí)間延長(zhǎng)，且通過(guò)觀察小鼠細(xì)胞周期分布得出結(jié)論，大戟注射液是通過(guò)抑制癌細(xì)胞的DNA合成使其被阻斷在S期。然而對(duì)于大戟注射液體外體內(nèi)藥物實(shí)驗(yàn)的研究雖然表明中藥可以有效抗癌并具有較低的毒副作用，但其藥效在一定程度上不如西藥，這就有待研究者對(duì)京大戟的有效成分和作用機(jī)制進(jìn)行深入研究，從各方面提高中藥對(duì)于腫瘤細(xì)胞的抑制效果。

2.2 瀉下作用

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，京大戟具有的瀉下作用，可能的作用機(jī)制是通過(guò)增加腸管細(xì)胞中水通道蛋白的mRNA表達(dá)含量來(lái)實(shí)現(xiàn)的[25]。最終表現(xiàn)為促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi)容物向下推進(jìn)，增加對(duì)其水分吸收，減少其停留時(shí)間，最終達(dá)到泄水逐飲的作用[32]。

張樂(lè)林等[44-45]進(jìn)行小鼠的碳末腸推進(jìn)實(shí)驗(yàn)、利尿?qū)嶒?yàn)，采用京大戟和醋京大戟各萃取部位提取物溶液對(duì)其灌胃處理，結(jié)果顯示，生品和醋品乙酸乙酯部位的瀉下作用和利尿作用十分顯著(P<0.01)，醋制后藥性有所降低。邱韻縈等[46]用小鼠構(gòu)建腸推進(jìn)運(yùn)動(dòng)模型，對(duì)其進(jìn)行京大戟70%乙醇水提取物溶液灌胃處理，與正常小鼠相比，給藥鼠的腸推率顯著增加；醋品與生品組相比，具有顯著性差異，表明醋制后的京大戟藥效降低。Wang等[25]用京大戟經(jīng)三氯甲烷提取后分離得到京大戟的總二萜化合物(TDEP)，小鼠口服TDEP后結(jié)腸中的水通道蛋白AQP3、AQP4的水平顯著增加。組織病理學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示，結(jié)腸細(xì)胞并沒(méi)有明顯損傷。同時(shí)，從京大戟石油醚萃取部位分離到的卡司烷型二萜Pekinenin C(16)可以顯著增加人腸上皮細(xì)胞(HT-29 cells)的水通道蛋白AQP3和mRNA表達(dá)量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，京大戟的的瀉下作用可能與其含有的二萜化合物有關(guān)，它們可能引起結(jié)腸中的水通道蛋白AQP含量變化。

2.3 抗炎作用

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，京大戟的抗炎作用機(jī)制可能與其對(duì)組織血管壁細(xì)胞膜的通透性的抑制作用有關(guān)，管壁細(xì)胞膜通透性降低會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞總數(shù)增加的同時(shí)減少滲出液，從而達(dá)到抗炎功能[47]。

由角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠和小鼠足水腫可以通過(guò)京大戟石油醚提取液(PEE)得到明顯改善，并且對(duì)佐劑或者甲醛所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎具有顯著的抗炎活性[47]。孔藝等[30]從乙酸乙酯和正丁醇萃取部位分離到的化合物地榆皂苷I(53)，在二甲苯致小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗炎活性。Yasukawa等[48]從甘遂大戟(Euphorbiakansui)中分離得到的三萜化合物大戟醇(39)和Fernandez-Arche等[49]從大戟屬植物Euphorbialacteal中分離得到的三萜化合物甘遂甾醇(37)，通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，兩種化合物可以顯著地抑制由TPA誘導(dǎo)的小鼠耳朵的水腫。張樂(lè)林等[45]用京大戟和醋京大戟各萃取部位樣品溶液對(duì)小鼠灌胃進(jìn)行小鼠耳腫脹實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，京大戟的乙酸乙酯部位發(fā)揮主要藥效，且醋制京大戟抗炎作用的提高非常顯著(P<0.05)。

2.4 毒性作用

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，京大戟毒性作用機(jī)制可能與其能改變胞內(nèi)線(xiàn)粒體膜通透性有關(guān)，通透性的改變可以導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯以及細(xì)胞凋亡[50-51]。推測(cè)所含的二萜類(lèi)化合物為其毒性作用的主要藥效成分[44]。

京大戟表現(xiàn)出一定的刺激性，皮膚接觸后可能引起充血、脫皮；對(duì)胃腸的刺激表現(xiàn)為引起腹痛腹瀉，甚至便血。過(guò)量服用京大戟會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)昏迷、痙攣、虛脫等癥，嚴(yán)重會(huì)導(dǎo)致死亡[44]。此外，京大戟提取液也對(duì)小鼠、大鼠或各類(lèi)人體細(xì)胞有不同程度的毒性作用。張宏利等[52]用京大戟粉末樣品對(duì)小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，飼料混毒喂食后的死亡小鼠中，取食樣品最小的相當(dāng)于小鼠體重的75.63 g·kg-1；用京大戟50%乙醇水提取物對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠灌胃后測(cè)得半數(shù)致死量(LD50)為19.5 g·kg-1。張樂(lè)林等[45]用京大戟和醋京大戟各萃取部位樣品溶液對(duì)小鼠進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)，生品和醋品的乙酸乙酯萃取部位的LD50分別為160.3、234.8 g·kg-1，結(jié)果表明，京大戟醋制減毒效果顯著。Hou等[53]對(duì)京大戟的乙醇提取物和水提物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，醇提物作用的細(xì)胞部分損傷甚至壞死，而水提物的細(xì)胞表現(xiàn)基本正常，可以得出結(jié)論，京大戟引起的肝毒性和腎毒性主要由其乙醇提取物導(dǎo)致，并運(yùn)用主成分分析法通過(guò)超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC/MS/MS)鑒定出了8個(gè)潛在的生物標(biāo)志物。曹雨誕等[50]通過(guò)增殖抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)生品大戟對(duì)大鼠小腸隱窩上皮細(xì)胞IEC-6具有較強(qiáng)毒性(P<0.01)，醋品大戟可顯著改善對(duì)腸細(xì)胞的增殖抑制作用。可能的作用機(jī)制是通過(guò)緩解其改變腸細(xì)胞線(xiàn)粒體膜通透性，阻止細(xì)胞凋亡。Zhang等[54]通過(guò)UFLC-MS/MS方法研究了灌胃給予大鼠京大戟乙醇提取物后，其血漿中腎毒性二萜的毒代動(dòng)力學(xué)行為。大鼠以9 g·kg-1的劑量口服京大戟提取物后，二萜在大鼠血漿濃度迅速達(dá)到最大后緩慢降低，表明二萜的毒性可能快速發(fā)生，可能在組織和器官中積累。Cao等[51]研究了從京大戟分離得到的卡司烷型二萜Pekinenin C(16)在大鼠小腸隱窩上皮細(xì)胞IEC-6中的凋亡機(jī)制，16通過(guò)線(xiàn)粒體和死亡受體途徑有效促進(jìn)腸細(xì)胞凋亡，同時(shí)16細(xì)胞還可導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，兩者結(jié)合發(fā)揮對(duì)腸細(xì)胞毒性作用。邵霞等[55]用京大戟和醋京大戟各萃取部位樣品溶液，處理人胃粘膜上皮細(xì)胞GES-1和大鼠小腸隱窩上皮細(xì)胞IEC-6，細(xì)胞活性降低，細(xì)胞分裂、增殖被抑制，京大戟石油醚、乙酸乙酯萃取部位對(duì)胃腸細(xì)胞具有較強(qiáng)的毒性作用(P<0.01、P<0.05)，醋制后增殖抑制作用顯著降低(P<0.05、P<0.05)。

2.5 其他作用

Kan等[56]研究發(fā)現(xiàn)，KIOM-79(京大戟、葛根、厚樸、甘草得到的植物混合提取液)通過(guò)Akt-Nrf2-ARE信號(hào)通路誘導(dǎo)血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)的蛋白表達(dá)水平，從而保護(hù)胰島β-細(xì)胞抵抗鏈脲霉素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷。

3 總結(jié)與展望

京大戟中化學(xué)成分多樣，有萜類(lèi)、鞣質(zhì)和酚酸類(lèi)物質(zhì)、黃酮類(lèi)等。其中的主要活性成分為二萜類(lèi)化合物，其一直以來(lái)備受學(xué)者們關(guān)注。目前已報(bào)道過(guò)的來(lái)自于京大戟的所有化合物中，二萜類(lèi)化合物占比三分之一以上，而卡司烷型的二萜又占二萜化合物總數(shù)的三分之一以上。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)的天然化合物中的卡司烷型二萜分布范圍較小且數(shù)量很少[9]，大部分都存在于大戟科[6]。卡司烷型二萜作為幾類(lèi)大環(huán)二萜的重要前體物，在生物合成、植物代謝產(chǎn)物及其途徑的研究中具有十分重要的價(jià)值[6]。所以對(duì)于富含二萜化合物的京大戟，乃至大戟屬植物的研究都有著頗為深遠(yuǎn)和重要的意義。

京大戟中的萜類(lèi)化合物既是其活性成分，又是有毒成分，大部分提取分離于石油醚部位。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，萜類(lèi)成分是京大戟藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，在抗人體癌細(xì)胞方面有顯著療效，具有很高的藥用價(jià)值。但同時(shí)，萜類(lèi)物質(zhì)也可能是京大戟毒性的原因，使得京大戟具有對(duì)組織、黏膜等的刺激性，導(dǎo)致細(xì)胞壞死凋亡等作用。十八反中對(duì)于京大戟與甘草配伍的禁忌，是由于甘草中所含的甘草酸可以增加其他配伍藥物某些成分的溶解度，一些有毒甾萜溶出量也隨之增加，京大戟與甘草合用可以增強(qiáng)其毒性[35]。因此，學(xué)者們也在致力于開(kāi)發(fā)更有效的解毒方法，使得京大戟在降低毒性的同時(shí)實(shí)現(xiàn)藥效最大化。目前已知的方法中，醋制京大戟基本達(dá)到了減毒和緩和藥性的炮制目的[45-46，50]，使得其更加溫和不致機(jī)體和組織損傷，同時(shí)又兼具藥效。

對(duì)京大戟的研究還有待深入，這不僅對(duì)于各類(lèi)有效的抗腫瘤天然藥物的開(kāi)發(fā)具有重大價(jià)值，而且對(duì)于高效靶向作用藥物合成也一樣具有指導(dǎo)意義。另外，對(duì)大戟屬中各類(lèi)植物的化學(xué)成分的生物活性進(jìn)行廣泛研究和藥理作用的篩選，是了解植物中同類(lèi)化合物的代謝機(jī)制和生源關(guān)系的重要前提，也為以后對(duì)資源豐富的大戟屬植物進(jìn)行充分地開(kāi)發(fā)利用打下了基礎(chǔ)。