維持性血液透析患者并發(fā)抑郁治療的研究進(jìn)展

袁德智，曹萱，婁曼雪，王謔菲，李晉芳

(重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶400010)

終末期腎病(ESRD)是慢性腎病(CKD)晚期。90%的ESRD患者需接受維持性血液透析(MHD)治療[1]。在MHD過程中，抑郁是患者普遍存在的心理、精神問題，發(fā)病率27.9%～40.2%[2]。患者表現(xiàn)為快感缺失，出現(xiàn)自責(zé)、絕望和自殺意念等[3]。當(dāng)MHD患者并發(fā)抑郁時(shí)，易感疲勞，同時(shí)藥物依從性、營養(yǎng)狀態(tài)及免疫力低，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，且死亡風(fēng)險(xiǎn)高[1,4]。臨床篩查MHD患者抑郁的工具主要有貝克抑郁量表(BDI)、患者健康問卷、流行病學(xué)調(diào)查中心抑郁量表、據(jù)第5版《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》制訂的精神障礙臨床定式檢查使用指南(SCID)等，其中SCID是診斷MHD患者并發(fā)抑郁的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。目前MHD并發(fā)抑郁的治療方法包括藥物與非藥物治療，本文對其治療進(jìn)展作一綜述。

1 藥物治療

雖然傳統(tǒng)抗抑郁藥物已使用半個(gè)多世紀(jì)，積累了大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但由于其存在不良反應(yīng)，且在ESRD患者代謝、排泄中的特殊性，治療安全性和有效性仍不明確。

1.1 第一代抗抑郁藥 20世紀(jì)60年代初，三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)被用于治療重度抑郁癥[5]。TCAs通常首選去甲替林、地昔帕明等，但由于以上藥物存在發(fā)生長QT綜合征和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的風(fēng)險(xiǎn)，特別與抗組胺藥、抗心律失常藥和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用時(shí)更易易發(fā)生，因此該類藥物僅在其他抗抑郁藥療效不佳時(shí)使用[6]。MHD患者易發(fā)生低鉀血癥、低鈣血癥是獲得性長QT綜合征的常見誘發(fā)因素，因此，使用三環(huán)類抗抑郁藥時(shí)應(yīng)特別注意藥物間的相互作用、患者心臟基礎(chǔ)疾病與電解質(zhì)水平。

一代抗抑郁藥物還包括單胺氧化酶抑制劑(MAOI)和可逆性MAOI[7]。盡管TCAs和MAOI已有藥代動(dòng)力學(xué)與療效的相關(guān)研究，但其代謝物均可在患者體內(nèi)累積，損傷腎功能，引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)；此外，與其他藥物聯(lián)用產(chǎn)生的相互作用亦限制了MAOI的臨床應(yīng)用[7]。因此，TCAs、MAOI及可逆性MAOI均不可作為MHD患者并發(fā)抑郁的一線治療藥物。

1.2 第二代抗抑郁藥 第二代抗抑郁藥以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)為代表，主要包括文拉法辛、舍曲林、度洛西汀、米氮平、安非他酮、奈法唑酮、氟西汀和氟伏沙明等。其通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)(血清素、去甲腎上腺素、多巴胺)而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。有研究表明，使用SSRIs治療MHD伴抑郁患者8周，其抑郁癥狀顯著改善，且生活質(zhì)量提高[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者給予舍曲林治療12周后，抑郁癥狀顯著改善，且血清C-反應(yīng)蛋白及白細(xì)胞介素6水平降低[9,10]，由此推測舍曲林可能通過抗炎來改善抑郁癥狀。且與第一代藥物相比，SSRIs不良反應(yīng)少，更安全，應(yīng)作為MHD患者并發(fā)抑郁的一線治療用藥[11]。

另外，SSRIs在CKD或ESRD中的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)肌酐清除率<30 mL/min時(shí)，帕羅西汀的半衰期明顯延長；ESRD患者對此類藥物的清除率降低，因此建議應(yīng)用時(shí)將其劑量降低50%[12]。研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者對度洛西汀的清除時(shí)間延長2倍多[13]。度洛西汀的說明書建議，當(dāng)肌酐清除率<30 mL/min時(shí)，不可使用該藥[12]。而除美國以外其他國家的藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議，可通過謹(jǐn)慎滴定法低劑量使用度洛西汀[13]。米氮平是一種特異性去甲腎上腺素能和5-羥色胺能受體激動(dòng)劑抗抑郁藥，臨床已用于治療抑郁癥和焦慮癥，有限藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)米氮平可能在CKD和ESRD患者體內(nèi)累積[12]，因此需減少劑量。

通常抗抑郁藥物與體內(nèi)蛋白結(jié)合，在肝臟代謝，且不會通過透析而被大量去除[14]。故無論何時(shí)給予此類藥物對MHD患者抗抑郁治療都應(yīng)注意患者已存在腎功能的減退和缺失，密切監(jiān)測藥物本身及藥物間相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)。現(xiàn)King-Wing Ma等[6]將已有用藥經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)，可供臨床參考。

2 非藥物治療

與藥物治療的復(fù)雜性和不良反應(yīng)相比，非藥物治療MHD并發(fā)抑郁具有特定療效，不良反應(yīng)少且適用性更廣。常用治療方式包括電痙攣療法(ECT)、認(rèn)知行為治療(CBT)、運(yùn)動(dòng)療法及改變透析方案等。另外，來自家庭和社會環(huán)境的支持同樣可減輕MHD患者的焦慮和抑郁。

2.1 ECT ECT是重度抑郁和耐藥性抑郁的有效治療方法[15]。CKD并發(fā)抑郁患者、耐藥的重度抑郁患者對ECT反應(yīng)良好[16]。ECT用于MHD患者需要采取特殊預(yù)防措施，包括控制血壓突然升高，足夠的肌肉松弛以防止強(qiáng)烈收縮導(dǎo)致骨折[15]；同時(shí)需注意ECT的使用強(qiáng)度，個(gè)體滴定應(yīng)以癲癇發(fā)作閾值為準(zhǔn)；且ECT可導(dǎo)致酸中毒和低鈣血癥[15]，應(yīng)監(jiān)測患者電解質(zhì)水平。但ECT不良反應(yīng)大，操作復(fù)雜，有一定危險(xiǎn)性，患者體驗(yàn)痛苦，故常用于重度抑郁和(或)耐藥患者，不作為MHD并發(fā)抑郁患者的首選治療方案。

2.2 CBT CBT是一種結(jié)構(gòu)化的心理治療干預(yù)，旨在治療抑郁患者功能失調(diào)性認(rèn)知、消極情緒和適應(yīng)不良行為[17]。研究發(fā)現(xiàn)，ESRD患者隨機(jī)接受為期5周的CBT，其抑郁、焦慮、認(rèn)知和生活質(zhì)量評分均有顯著改善[18]。而在另一項(xiàng)來自紐約的59例MHD并發(fā)抑郁患者的隨機(jī)交叉試驗(yàn)中[19]，于MHD治療期間給予3個(gè)月的桌旁CBT，發(fā)現(xiàn)BDI和漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分降低；除抑郁狀態(tài)好轉(zhuǎn)，CBT還可改善MHD患者的生活質(zhì)量、睡眠質(zhì)量、疼痛、炎癥反應(yīng)和藥物依從性等[19]。若受資源和條件限制，無法組織一對一的CBT，可考慮小組自助式CBT，亦能取得良好效果。

2.3 運(yùn)動(dòng)療法 研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可提升身體功能和透析療效，還可改善MHD患者的抑郁癥狀和生活質(zhì)量[20]。Meta分析發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)組透析效果和患者運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，患者抑郁狀態(tài)與生活質(zhì)量改善，且未增加不良事件的發(fā)生[21]。另外，對131例不同階段的CKD患者進(jìn)行為期12周的腎臟康復(fù)鍛煉計(jì)劃，患者抑郁癥狀顯著改善。然而，只有55%的患者定期完成鍛煉計(jì)劃[22]，說明運(yùn)動(dòng)療法的主要問題之一是患者依從性較低。因此，MHD患者的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目應(yīng)個(gè)體化，結(jié)合患者體能情況與興趣愛好進(jìn)行設(shè)計(jì)。

2.4 改變透析方案 近來人們普遍關(guān)注改變透析方案對生活質(zhì)量的影響，部分研究探討了夜間透析中心透析、家庭夜間睡眠中透析和短時(shí)日常家庭透析等方式對MHD抑郁的影響[23]。一項(xiàng)大型隨機(jī)研究結(jié)果顯示，6次/周或12次/周的透析頻率與傳統(tǒng)的3次/周相比，有益于改善抑郁癥狀，降低長期病死率[24]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)透析頻率從標(biāo)準(zhǔn)的3次/周增加到6次/周，BDI評分降低[25]，說明更頻繁的透析(每日短時(shí)間和夜間睡眠中透析)可能有益于改善抑郁癥狀。然而，該研究僅自身對照，未設(shè)立獨(dú)立對照組，且參與者在研究期間使用了抗抑郁藥物。值得注意的是，這些療法對BDI評分的影響可能是軀體癥狀的改善而非精神癥狀。因此，還需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯縼韺ふ彝肝鲱l率的改變對抑郁的證據(jù)，并注意區(qū)分由高頻率透析帶來的是對軀體癥狀還是精神癥狀的改善。

2.5 其他療法 MHD患者常出現(xiàn)婚姻和家庭關(guān)系緊張[26]，家庭和婚姻問題的咨詢、教育及社區(qū)支持可有助于解決MHD患者的社會交往和家庭關(guān)系問題[27]。ESRD人群焦慮高發(fā)，而焦慮又可加重抑郁，因此解決焦慮可能是潛在抗抑郁的另一種途徑[28]。冥想被視為減少壓力和焦慮的有效措施，其通過激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)并降低應(yīng)激激素的水平來改善慢性病患者的生活質(zhì)量[29]。冥想對ESRD透析人群的壓力、焦慮、抑郁、睡眠障礙和生活質(zhì)量有積極影響，但冥想的臨床接受率較低[30]。研究表明音樂療法對抑郁有益，且患者對該療法的接受程度很高[31]。通過聆聽鎮(zhèn)靜安神的輕柔音樂，MHD患者能放松軀體，降低呼吸頻率，增加血氧飽和度，緩解抑郁情緒[32]。此外，新興的腦刺激療法，如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[33]、經(jīng)顱直流電刺激[34]也治療抑郁前景廣闊。二者可能適用于耐藥性MHD抑郁患者。

抑郁是MHD患者常見精神障礙，而其與ESRD在臨床表現(xiàn)上有一定重疊，常被漏診和誤診。抑郁嚴(yán)重影響MHD患者生活質(zhì)量及預(yù)后，故抑郁的篩查及合理干預(yù)尤為必要。研究建議透析3～6個(gè)月內(nèi)對ESRD患者進(jìn)行篩查，若無抑郁表現(xiàn)，則以后每年篩查1次[35]；在抑郁篩查問卷中得分較高的患者應(yīng)根據(jù)SCID進(jìn)行結(jié)構(gòu)化臨床訪談，以進(jìn)一步明確診斷。對患有中度抑郁的MHD患者進(jìn)行8～12周的SSRIs治療，且12周后應(yīng)重新評估治療效果，以避免過度治療[14]。對重度抑郁癥患者，藥物和非藥物聯(lián)合治療比單獨(dú)治療更有效[5]。另外，腎病科醫(yī)生應(yīng)與精神科醫(yī)生密切合作，以患者為中心，定期提供咨詢和復(fù)查，結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂治療方案，幫助患者克服心理障礙，提高生存質(zhì)量。