原發性肝癌治療方法的應用進展

胡澤明,陳彪,鐘佳寧,陳斌

(1贛南醫學院，江西贛州341000；2贛南醫學院第一附屬醫院)

據全球癌癥統計，預計到2018年底，原發性肝癌將成為全球第6大最常見癌癥，第4大因癌癥死亡的原因，每年新增病例約84.1萬例，死亡病例約78.2萬例，對人類的生命與健康產生著極大威脅[1]。根據病理類型，原發性肝癌分為肝細胞肝癌、膽管細胞癌以及混合型肝癌三種類型，其中肝細胞肝癌占原發性肝癌85%～90%[2]，故以下簡稱肝癌。肝癌在早期沒有明顯臨床癥狀，發現時常處于中晚期，其惡性程度大、復發率高、治療效果欠佳、預后差。臨床治療肝癌的手段主要包括手術治療、經肝動脈化療栓塞術(TACE)及放化療等方法。手術切除是肝癌的一種潛在治愈性治療方法，然而，患者的殘余肝組織仍然存在患癌風險，其5年復發風險超過70%；TACE可用于治療無法手術的早期肝癌患者，但因存在急性肝功能失代償的風險而不能用于肝功能差或有門靜脈轉移的患者；此外，大多數肝癌患者通常會對放化療產生抵抗，容易引發肝功能障礙，導致對放化療的耐受性差。因此，研究肝癌的各種治療方法的應用情況能對肝癌患者的治療選擇提供一種重要理論依據?，F將目前常見治療方法的應用情況綜述如下。

1 手術治療

1.1 肝切除術 肝切除術有傳統的開腹手術和腹腔鏡下肝切除術。與傳統的開腹手術相比，腹腔鏡下肝切除術術中出血量少、并發癥發生率低、住院時間短、再次手術情況少。有研究報道，腹腔鏡下肝切除術治療原發性肝癌是一種安全可行的方法，不會影響腫瘤的長期預后。腹腔鏡下肝切除術的首次報道是在20世紀90年代初[3]。東方肝膽外科醫院于1994年首次在中國開展了腹腔鏡下肝切除術，在開展的初期階段，空氣栓塞、手術暴露不佳和難以控制的出血都是亟待解決的難題。經過20多年的發展，腹腔鏡下肝切除術逐漸改善，手術病例總數迅速增加，手術適應證范圍逐漸擴大。腹腔鏡下肝切除術的外科術式也逐漸從楔形切除術和不規則切除術逐步進展為腹腔鏡常規切除術、半肝切除術和解剖學肝段切除術。目前腹腔鏡肝切除術已經是原發性肝癌常規的治療方法。在肝癌早期，腹腔鏡下肝切除術在短期療效上可能優于開腹手術[4]。

機器人手術是未來必然的發展趨勢。Packiam等[5]報道了11例通過機器人行腹腔鏡下左側肺葉切除術，與傳統的腹腔鏡切除術相比，其并發癥少，但成本較高。目前，機器人的使用仍受其成本和設備數量的限制，但是，隨著新技術的發展，機器人手術成本降低后，可能會廣泛推廣。腹腔鏡肝切除術的未來無疑將會受到機器人技術的影響。

1.2 肝移植術 肝移植術是肝癌的一種根治性治療方法，適用于失代償性肝硬化和小肝癌患者。肝移植可以移除腫瘤病灶和癌前病變組織，是早期肝癌患者的最佳治療選擇，其5年總生存率達70%[6]，這一數據在其他研究中心也得到了證明。香港惟一的一家肝臟移植中心瑪麗醫院主要為HBV感染的肝癌患者進行肝移植手術，研究表明，在其中進行肝移植手術的患者中位生存期為71.2個月(1年和5年的總體和無病生存率分別為95%、85%和80.5%、77.8%。)[7]。

2 局部消融

近年廣泛使用的局部消融療法對早期肝癌患者有一定療效。局部消融療法主要是在成像系統的指導下使用物理或化學方法直接破壞腫瘤組織,其主要應用在沒有血管侵犯和遠處轉移的單發腫瘤結節(直徑≤5 cm)或不超過3個腫瘤結節(其中最大直徑≤3 cm)以及Child-Pugh A級或B級的患者中[8]。然而，對于單發或多發直徑為3～7 cm的腫瘤患者，局部消融與肝動脈化療栓塞術(TACE)聯合治療也有一定療效。

2.1 射頻消融 射頻消融是常用的肝癌微創治療方法，主要應用于不能接受手術治療和有遠處轉移的肝癌患者，具有使用方便、成本低等優點。但也存在一些并發癥，其主要并發癥有肝功能衰竭、出血、膽道損傷、膿腫形成和結腸穿孔等;也有一些較輕微的并發癥如發熱、腹水、腹痛和血小板減少癥等。Hsu等[9]報道了1例用射頻消融治療轉移性肝癌后引起急性心包炎的罕見病例。射頻消融被認為是治療小肝癌最有效的治療方法。文獻報道，射頻消融治療可使小肝癌的腫瘤完全消融率達90%以上，局部復發率低于10%,3年生存率為62%～68%[10]。

2.2 微波消融 微波消融在中國是一種常用的熱消融術,其優點是燒蝕效率高，避免了與射頻消融治療有關的“散熱效應”。對于血液供應充足的腫瘤，可以通過栓塞阻斷腫瘤的主要供血動脈以提高其療效[2]。Li等[11]認為,對復發或殘留的腫瘤病灶進行微波消融治療，可以徹底清除殘留的活動性病灶，從而提高腫瘤完全壞死率，降低腫瘤復發率。有隨機對照研究顯示，微波消融和射頻消融對于原發性或繼發性無法手術的肝癌患者在局部療效、并發癥或患者存活率等方面差異無統計學意義，臨床上可根據腫瘤大小和位置來選擇更合適的消融方法[12]。

2.3 經皮無水乙醇注射(PEI) PEI適用于直徑≤3 cm的肝癌,其優點是安全性較高，特別適用于肝門區、膽囊和胃腸組織附近的癌塊，而熱消融(射頻消融和微波消融)則可能損傷到這些部位[2]。盡管PEI的局部腫瘤復發率高于射頻消融治療，但其對直徑≤2 cm的肝癌具有良好的消融效果[13]。由于注射的無水乙醇在肝癌組織中呈不均勻分布以及腫瘤包膜的存在，使得PEI對肝癌的治療受到限制。

3 TACE

TACE是一種在中國廣泛使用的介入治療手術，被認為是最常見的肝癌非手術治療方法之一。有隨機對照試驗和Meta分析認為，TACE可以有效提高肝癌患者的2年生存率，是標準的非手術治療方案[14]。TACE是一種可以抑制腫瘤血供的微創手術，用微小的栓塞顆粒包裹在化療藥物上，然后注射到腫瘤周圍血管中，從而抑制腫瘤生長。最近幾十年來，隨著醫學和科學技術的進步，生物材料也在不斷發展，原發性肝癌的血管介入治療得到了有效改善，微球形式的材料(例如藥物洗脫顆粒)栓塞和經動脈放射線栓塞在治療肝癌方面效果明顯，所以這種血管介入治療也為有門靜脈轉移的癌栓患者帶來了希望。與對癥支持治療的肝癌患者相比，TACE可以有效提高患者的存活率。Kong等[15]研究表示，TACE明顯提高了無法手術切除肝癌患者的生存率，特別是分級為BCLC-C級和Child-Pugh-B級的患者。TACE還可用于其他臨床情況，如橋接肝移植、手術切除后疾病仍有進展的住院患者。

栓塞后綜合征是TACE最常見不良反應，其主要癥狀是發熱、腹痛、腹脹、惡心和嘔吐。發熱和疼痛主要是因為肝動脈栓塞引起的局部組織缺血和壞死，惡心和嘔吐是注射化療藥物所引起的反應。經過3～5 d的對癥處理后，這些癥狀通常會消失或減輕。

4 放射治療

4.1 外照射 對于在肝轉移瘤的Ⅲa和Ⅲb期患者中，其門靜脈、下腔靜脈已有癌栓的，建議行姑息性放射治療；一些患者在放射治療后腫瘤會縮小或分期下降，可能有手術切除機會。在等待肝移植或與其他治療相結合時，外照射放射治療也可用作橋接治療。對于肝外轉移患者，外照射治療可以緩解疼痛、梗阻或出血等癥狀，也會抑制腫瘤的生長，從而延長生存時間[16]。

由于傳統的肝臟定向放射治療會引起放射性肝病的風險，因此它對肝癌的治療效果有限。然而，隨著現代放射治療技術的發展，如高強度放射治療和立體定向放射治療，這些新型的肝臟定向放射療法已成為一種有前景和有效的方法。研究顯示，新型的肝臟定向放射治療取得了令人矚目的效果，1年總生存率為48%～100%，局部控制率為64%～100%[17]。

4.2 內照射 從含有放射性標記的肽類和單克隆抗體到含有放射性核素的小顆粒物質，這些有治療性的放射性藥物在癌癥治療領域中已廣泛應用，是一種不良作用更小的治療方式。因此，選擇性內放射治療(SIRT)為無法手術切除的原發性肝癌和肝轉移癌的患者提供了一種選擇。SIRT主要是由數百萬個含有放射性同位素釔-90的樹脂或玻璃微球組成，它們經過肝動脈直接注入到毛細血管床，微球會優先停留在腫瘤的微脈管系統中，并產生高劑量放射性物質來殺死腫瘤細胞[18]。由于肝癌組織的主要供血來源是肝動脈、而不是門靜脈，腫瘤組織的血流灌注比正常肝組織高，因此在正常肝實質的放射劑量較低，對正常肝細胞損傷較輕，從而達到預期的治療效果。

5 藥物治療

5.1 分子靶向藥物 索拉非尼是目前惟一一種被批準用于治療晚期肝癌的分子靶向藥物，是一種口服的多靶點多激酶抑制劑，它可以通過抑制腫瘤細胞的增殖和腫瘤血管的形成而發揮雙重抗腫瘤作用。其可用于肝功能Child-Pugh A級和B級的肝癌患者，然而與Child-Pugh B級肝癌患者相比，Child-Pugh A級肝癌患者服用索拉非尼的效果更佳[19]。索拉非尼國際大型多中心隨機對照試驗顯示，以安慰劑作為對照組，索拉非尼組的中位疾病進展時間延長了2.7個月[20]。一項亞太地區的調查提示，索拉非尼組中位生存時間和中位疾病進展時間明顯比安慰劑組(6.4個月比4.2個月；2.8個月比1.4個月)高[21]。

除了索拉非尼用來作為一線臨床藥物外，還有一些二線靶向藥物如瑞戈非尼、樂伐替尼等正在進行臨床試驗。瑞戈非尼是一種口服的多激酶抑制劑，可阻斷血管內皮生長因子受體1、2和3(VEGFR1～3)，血小板衍生生長因子受體β，成纖維細胞生長因子受體1。Bruix等[22]研究顯示，與安慰劑組比較，瑞戈非尼提高了肝癌患者的總體生存率。雖然靶向藥物對晚期肝癌患者有很好的療效，但也有不良反應，最常見的不良反應主要有腹瀉、體質量減輕、手足綜合征、皮疹、心肌缺血和高血壓等。這些癥狀一般在開始治療后2～6周內發生[2]，因此在服藥期間應當監測患者的肝功能。

5.2 化療藥物 常規的化療藥物有阿霉素、表柔比星、氟尿嘧啶、順鉑和絲裂霉素等，由于原發性肝癌的病因多樣及其異質性，單一化療藥物治療效力低。在分子靶向藥物索拉非尼問世前，并沒有標準的全身性化療藥物或治療方案治療肝癌。但隨著科研的不斷進步，已有臨床研究[23]表明，與常規化療藥物阿霉素相比，含有奧沙利鉑的FOLFOX4(氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸和奧沙利鉑)化療方案治療肝癌患者的總體緩解率、疾病控制率、無進展生存期和總生存率等方面更具優勢，并且還有良好的耐受性和安全性。因此，當手術無法切除和局部消融治療不合適時，奧沙利鉑可被用于治療局部晚期和轉移性肝癌患者。

5.3 中藥 中藥是綜合治療癌癥的一個重要環節，它可以改善生活質量、延遲癌癥進展時間，并延長患者中位生存時間。一項臨床研究[24]顯示，中西醫結合療法可提高原發性肝癌患者的總體緩解率。不僅如此，在基礎研究中越來越多的證據顯示，中藥減弱了肝癌細胞的增殖、侵襲和轉移能力。傳統治療肝癌的中醫藥主要有槐耳顆粒、康萊特注射液、華蟾素、欖香烯和肝復樂等。

5.4 抗病毒藥物 乙型肝炎病毒(HBV)感染是肝癌發生的主要危險因素。近期研究表明HBV的活躍狀態是肝癌復發的最重要原因，因此在整個肝癌治療過程中使用抗病毒藥物可以提高患者的生存率。目前為止，被CFDA批準上市的5種抗HBV藥分別是恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、替諾福韋酯和阿德福韋酯。恩替卡韋作為一種新型的環戊酰鳥苷類似物,其療效比阿德福韋酯好，且對于拉米夫定耐藥的HBV同樣有效。創新靶向性新藥替諾福韋艾拉酚胺在較低劑量(25 mg)即可達到替諾福韋酯(300 mg)的抗病毒療效，且對骨及腎臟的不良反應更小，已被FDA批準上市。丙型肝炎病毒(HCV)感染也是肝細胞癌發生的主要原因之一，以干擾素(IFN)為基礎的藥物成了抗HCV治療的基礎。有研究[25]表明，有大約50%的患者出現了HCV治愈或持續病毒學反應，大大降低了肝癌的發病率。

6 免疫療法

免疫系統長期以來一直被認為是能夠控制癌癥的主導力量。免疫缺陷不僅會促進癌癥的發生和發展，而且還不利于癌癥的治療。肝癌的免疫治療主要包括免疫調節劑(干擾素、胸腺肽等)、免疫檢查點阻斷[26]、腫瘤疫苗和過繼性免疫療法等。在人類癌癥中研究最多的免疫檢查點是細胞毒性T淋巴細胞蛋白4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)及其PD-1配體(PD-L1)、淋巴細胞活化基因3蛋白(LAG-3)、B和T淋巴細胞衰減劑(BTLA)、T細胞免疫球蛋白和含有粘蛋白的結構域(TIM-3)[2]。其中最有前景的是CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫檢查點。

6.1 抗CTLA-4抗體 Egen等[27，28]發現了CTLA-4在調節T細胞反應中具有強大的抑制作用。在靜息T細胞中，CTLA-4是細胞內的一種蛋白質；然而，當T細胞受體受到CD28的共刺激信號后，CTLA-4會易位到細胞表面；在細胞表面CTLA-4比CD28更易與關鍵共刺激分子(CD80，CD86)結合，并介導抑制信號進入T細胞，從而抑制細胞增殖或激活。

在2000年，兩種人抗CTLA-4單克隆抗體(ipilimumab和tremelimumab)開始進入晚期癌癥患者的臨床試驗階段，后來又發現CTLA-4單克隆抗體在晚期轉移性黑色素瘤患者中效果最為明顯[29]。緊接著又有大型Ⅲ期臨床試驗顯示，與肽類疫苗或標準的達卡巴嗪化療相比，ipilimumab是一種能明顯提高轉移性黑色素瘤患者存活率的藥物。因此，2011年美國食品和藥物管理局(FDA)批準了ipilimumab用于治療晚期黑色素瘤的患者。不僅如此，另有一項肝細胞癌患者的臨床試驗[30]顯示，tremelimumab組的中位疾病進展時間是6.48個月，總生存時間是8.2個月，與安慰劑組相比差異有統計學意義，這都證明了抗CTLA-4抗體的有效性。

6.2 抗PD-1/PD-L1抗體 1992年京都大學醫學研究所的Ishida等[31]首次發現了免疫檢查點PD-1分子。2000年，Honjo課題組與美國遺傳學研究所合作發現了PD-L1。2002年，Iwai等[32]構建的小鼠模型研究顯示，PD-L1的表達可能是具有免疫原性的腫瘤細胞逃避宿主免疫應答的一種潛在機制，阻斷PD-1與PD-L1的相互作用可能為特異性腫瘤免疫治療提供了一種有前景的策略。

PD-1是免疫應答效應階段的關鍵因子。它可由活化的CD8+和CD4+T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、輔助性T細胞、骨髓抑制細胞、單核細胞和樹突狀細胞表達。PD-L1和PD-L2都是PD-1的配體。PD-L1可在造血細胞中表達，包括抗原提呈細胞和骨髓抑制細胞，以及不同類型的實質細胞；而PD-L2只在造血組織中表達。各種細胞因子特別是干擾素γ可上調PD-L1。PD-1與其配體結合后，可以通過阻斷T細胞受體信號傳導來抑制CD8+T細胞活化，并通過增加IL-10的分泌抑制CD4+T細胞的活化和增殖。癌細胞也可以表達PD-L1和PD-L2，并通過該機制逃避免疫監視[33,34]。

目前有5種被FDA批準的用于治療癌癥的抗PD-1/PD-L1抗體：nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、durvalumab和avelumab。nivolumab和pembrolizumab在臨床應用中較為廣泛，其中nivolumab治療晚期黑色素瘤和非小細胞肺癌的患者效果顯著。也有臨床試驗[35]表示，使用nivolumab(3 mg/kg)治療的肝癌患者在劑量擴張階段其總體緩解率達到20%，在劑量遞增階段達到了15%，雖然有25%的患者出現了較重的不良反應，但其治療效果不錯。

綜上所述，原發性肝癌的治療方法多樣，每種方法各有其優缺點。單一治療方法療效有限，需多種治療方法聯合應用方可提高療效。目前，免疫療法作為一種新型的治療方案在臨床試驗階段中顯示出良好的治療效果，其應用價值及前景巨大，是一種治療肝癌的新思路、新方法。