與腦膠質瘤發病相關的風險因素研究進展

胡佳奇,劉瑞

(中國中醫科學院廣安門醫院，北京100053；北京中醫藥大學)

2018年有約1 810萬癌癥新發病例及960萬癌癥死亡病例，其中腦及神經系統腫瘤發病比例為1.6%，死亡比例為2.5%[1]。在國內，2014年全國中樞神經系統腫瘤發病率為0.074‰，病死率為0.041‰[2]。近年中樞神經系統腫瘤發病率及病死率有上升趨勢[3]。腦膠質瘤是指起源于神經膠質細胞的腫瘤，約占所有原發性腦或其他中樞神經系統腫瘤的26.5%[4]。腦膠質瘤目前主要的治療手段包括手術切除、化學療法、放射療法、靶向治療等，但療效欠佳,高級別腦膠質瘤5年生存率不到20%[5～7]。因此,預防腦膠質瘤發病成為目前臨床工作的重點。本研究就腦膠質瘤發病的風險因素進行以下綜述，為腦膠質瘤的預防提供參考。

1 可能與腦膠質瘤發病相關的基因突變

分子生物學研究表明，不同類別腦膠質瘤組織的分子遺傳學改變也不盡相同。目前認為，異檸檬酸脫氫酶(IDH)突變、p53基因突變、O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)啟動子甲基化、染色體1p/19p共缺失、表皮生長因子受體(EGFR)擴增可能與腦膠質瘤的發病相關[8]。這類分子標記物測定費用昂貴，且目前主要用于腦膠質瘤患者的療效及預后判斷，若能隨技術發展進行常規測序，則對腦膠質瘤的預防有重要意義。

1.1 IDH突變 IDH是細胞三羧酸循環中的關鍵限速酶，在細胞的能量代謝和生物合成中扮演重要角色。IDH1、IDH2、IDH3為人類IDH主要類型，其中IDH1為腦膠質瘤發病、進展過程中主要的突變形式，目前認為其致癌機制為IDH1突變導致羥基戊二酸異常積聚，抑制多種α-酮戊二酸依賴的雙加氧酶活性[9],從而影響去甲基化酶活性、組蛋白修飾等[10]，進而導致腦膠質瘤發生。楊燕武等[11]通過對315例腦膠質瘤標本測序，發現IDH1基因突變主要集中在Ⅱ級和IV級繼發性膠質母細胞瘤人群中，其突變率分別為72.63% (69/95)和72.73% (16/22)。Hartmann等[12]認為，IDH1對高病理分級腦膠質瘤的預后有重要意義，相對于IDH1野生型，IDH1突變型高病理分級腦膠質瘤患者的生存時間顯著延長，IDH1或許可以成為評估高級別腦膠質瘤預后的指標，但IDH1對低級別腦膠質瘤的預后意義尚不明確。

1.2 p53基因突變 p53基因是人體的一種腫瘤抑制基因，通過調節大量靶基因的表達從而阻滯細胞周期、促進細胞凋亡、維持基因組穩定、抑制腫瘤血管生成[13]。當p53蛋白與其他蛋白質發生相互作用或p53基因發生突變，都會影響其功能，對細胞增殖失去控制，最終導致細胞癌變。有研究[14]表明，腦膠質瘤患者血清p53抗體較正常人高，且不同病理分級腦膠質瘤患者p53基因突變率差異有統計學意義，隨腦膠質瘤病理分級級別的增高p53基因突變率升高[15]。劉桂超等[16]發現,放療期間聯合替莫唑胺同期化療,突變型p53低表達的腦膠質瘤患者無疾病進展生存率高于突變型p53高表達者，提示突變型p53基因高表達可能能改善腦膠質瘤療效及預后。

1.3 MGMT啟動子甲基化 MGMT是一種DNA修復酶,其啟動子區域一般處于非甲基化狀態，當MGMT啟動子甲基化時MGMT蛋白合成受到抑制，細胞DNA修復障礙，出現DNA的異常表達，從而導致多種腫瘤發病。研究[17]發現，腦膠質瘤標本中MGMT啟動子甲基化率較高，且隨腦膠質瘤級別的增高MGMT啟動子甲基化率升高。MGMT能逆轉烷化劑對DNA的損傷,但在減輕烷化劑對正常細胞的損傷同時，也削弱了腫瘤細胞對烷化劑的反應。有研究[18]表明，術后進行替莫唑胺化療聯合放療的腦膠質瘤患者，MGMT表達陽性者平均生存率較陰性者低且無疾病進展生存期縮短。MGMT基因表達減輕了烷化劑對腫瘤細胞的破壞作用，這可能是部分腦膠質瘤患者出現烷化劑耐藥的原因。MGMT啟動子發生甲基化，一方面雖然抑制了細胞修復烷基化DNA的能力，但能更大程度地發揮烷化劑細胞毒作用，延長腦膠質瘤患者遠期生存率[16]。因此，MGMT的測定可有助于判斷腦膠質瘤患者的預后及制訂合理的化療方案。

1.4 染色體1p/19p聯合缺失 染色體1p/19q聯合缺失是指人類1號染色體短臂和19號染色體長臂共同缺失，目前認為，染色體1p/19q聯合缺失是少突膠質細胞瘤的特征性分子遺傳學變化[8]。Zhao等[18]的一項薈萃分析顯示，染色體1p/19q聯合缺失的少突膠質細胞瘤患者有較長的無疾病進展生存期和較高生存率，這可能與其對腦膠質瘤細胞增殖有減緩作用有關[19]。

1.5 EGFR擴增 EGFR是一種膜結合的酪氨酸激酶受體，影響細胞的增殖和分化。EGFR擴增會導致細胞的增殖和分化調控失常，誘發和促進腫瘤生長。有研究[20]顯示，EGFR擴增率隨腦膠質瘤病理級別的升高而升高，IV級原發性膠質母細胞瘤患者中約為53.5%。目前EGFR擴增是否與膠質母細胞瘤預后有關仍存在分歧。有研究[21]結果顯示，EGFR擴增的膠質母細胞瘤患者中位生存時間長于EGFR非擴增者,但也有研究[22]認為這兩者并無顯著關聯。

2 可能增加腦膠質瘤發病風險的因素

2.1 環境因素 有研究顯示，當紫外線輻射量達到每年255 8 J/m2時，男性患腦膠質瘤的風險顯著增加，而在女性中此現象卻不顯著。另一項研究結果顯示，暴露于極低頻磁場會增加Ⅳ級星形細胞瘤的發生[21]。手機的使用與腦膠質瘤之間的關聯目前尚無一致結論，但若長時間使用手機(≥10年)，腦膠質瘤的發病風險會增加[22]，長期在頭部同一側使用手機更容易誘發低級別腦膠質瘤[23]。因此認為，腦膠質瘤的發病很可能與長時間在同側使用手機過程中遭受射頻輻射相關。將來有必要進行大樣本、高質量的研究探討手機的使用與腦膠質瘤發病風險之間的關系。

目前有研究[24，25]表明，從事某些職業與腦膠質瘤發病率的增加有關，如農民、軍事活動從業者、實驗室技術員等，這可能與職業活動中接觸達到致病量的化學藥品(如殺蟲劑，含砷、汞、石油的產品[26])或物理輻射(如核輻射)等因素有關。畫家、金屬工業工人、實驗室技術人員等職業會接觸到氯化劑，與低于中位氯化劑暴露量的人群相比，高于中位氯化劑暴露量的人群患腦膠質瘤風險增加[27]。因此，做好職業防護是腫瘤預防的一個重要環節。

2.2 身高 前瞻性隊列研究[28，29]結果顯示，每增加10 cm身高，人群患腦膠質瘤的危險比為1.22(95%CI1.16～1.28)；身高與不同腦膠質瘤亞群的關系存在差異，即身高與少突星形細胞瘤、惡性腦膠質瘤有顯著關聯，而與彌漫性星形細胞瘤(WHO Ⅱ級和Ⅲ級)、少突神經膠質瘤無顯著關系。Patil等[30]研究結果表明，胰島素樣生長因子結合蛋白2抗體( IGFBP-2)對腦膠質瘤細胞的增殖、遷移和侵襲起促進作用；應用人scFV體外抑制IGFBP2活性可以顯著抑制腦膠質瘤細胞的遷移和侵襲。說明IGFBP-2與腦膠質瘤的疾病進展有關。綜合以上研究，認為身高與腦膠質瘤的發病有關。

2.3 女性初潮推后及母乳喂養 美國的一項描述性流行病學研究[31]發現，女性腦膠質瘤的發病率低于男性。目前有多項研究[32～36]結果表明,女性使用外源性激素(激素替代療法和口服避孕藥)可以降低膠質瘤的發病率。腦膠質瘤患者的治療及術后維持方案是否能納入外源性激素藥物是一種思路，但目前缺乏臨床隨機對照試驗支持。這種由于性別的差異導致腦膠質瘤發病率的不同提示激素可能在腦膠質瘤的發病中起重要作用。女性在月經初潮及母乳喂養階段體內激素水平波動較大，國內外多數學者也依此為時間節點研究內源性激素與腦膠質瘤發病的關系。目前研究表明，月經初潮推后可能是腦膠質瘤發病的危險因素。加拿大的一項研究發現，相對于較早的初潮年齡(12歲)，13～14歲初潮的女性患腦膠質瘤的風險增加了64% (95%CI1.01～2.65) ，初潮年齡大于14歲的女性腦膠質瘤患病率則增加了66%(95%CI0.86～3.20)[29]。中國學者對27項獨立的研究進行了薈萃分析，結果表明推后的月經初潮年齡與腦膠質瘤發病率呈正相關[37]。盡管目前普遍認為母乳喂養對嬰兒有諸多獲益，但一項多國聯合的研究[38]表明，母乳喂養會增加新生兒腦膠質瘤的患病風險。

總之，腦膠質瘤的發病是環境因素和個人因素綜合作用的結果，基因突變、輻射、身高、女性初潮推后、母乳喂養、職業暴露等因素均可能與腦膠質瘤的發病相關。積極改善環境因素，避免長時間在面部一側使用手機、調節女性激素水平、做好職業防護等都對腦膠質瘤的預防有重要意義。