黃芪及其復方治療慢性心力衰竭臨床研究進展

2019-02-13 03:03:59任凌燕黃學寬

實用中醫藥雜志 2019年10期

任凌燕，黃學寬，陳楠，徐剛

（1.重慶科技學院，重慶 401331；2.工業發酵微生物重慶市重點實驗室，重慶 401331；3.重慶醫科大學中醫藥學院，重慶 400016）

黃芪能改善心肌細胞能量代謝、加強心肌收縮力、改善心功能等，治療心力衰竭具有明顯作用［1］。黃芪有益氣固表、升陽舉陷、利尿消腫、托毒生肌等功效，治療慢性心衰可通過多層次、多環節、多方位而發揮整合效應。現將黃芪及其復方治療慢性心衰的研究綜述如下。

1 黃芪及其復方抗慢性心衰的藥理實驗研究

1.1 黃芪抗慢性心衰的藥理作用

用黃芪顆粒、水煎劑或注射液進行實驗研究，發現黃芪對慢性心衰具有較好藥理作用。如黃芪顆粒治療心力衰竭，其作用機制可能與縮短心衰小鼠心肌細胞鈣瞬變回落時間有關［2］，還可通過下調Ca2+/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II（CaMKII）的表達來保護心衰不受電重構和L型Ca2+（ICa-L）電重構的影響［3］。而黃芪注射液可有效改善慢性心衰大鼠心肌細胞病理形態結構，使左室舒張期內徑（LVIDd）及收縮期內徑（LVIDs）顯著降低，左室射血分數（LVEF）顯著增加，還可抑制心肌纖維化及延緩心室重構的進程，療效與培哚普利相似［4］。與單用西藥治療慢性心衰相比，黃芪注射液和西藥聯合應用能提高有效率［5］。

皂苷類。從黃芪及其同屬植物中分離得到的三萜皂苷類化合物目前有40余種，總稱為黃芪總皂苷。有人研究后發現，黃芪總皂苷可延緩阿霉素所致心衰模型大鼠左室重構的進程［6］，可降低血漿腦鈉肽（BNP）水平，延緩慢性心衰大鼠模型的心室重塑，改善心功能［7］，還能降低心肌梗死后慢性心衰大鼠血清心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平和心肌細胞內鈣離子濃度，下調心肌組織中心肌血管緊張素Ⅱ受體1（AT1）蛋白和mRNA的表達水平，降低心肌磷脂酶C（PLC）的活性，其機制可能是通過調節AT1-PLC通路，減輕鈣超載對細胞的損傷，從而改善心肌缺氧缺血［8］。此外，黃芪皂苷還能改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌供血，促進血管新生，其作用機制可能與增加心肌微血管密度、調節心肌酪氨酸激酶2/信號轉導及轉錄激活因子3（JAK2/STAT3）mRNA和蛋白水平的表達有關［9］。而在黃芪總皂苷中研究報道最多的則是黃芪甲苷。研究顯示，黃芪甲苷可在抑制慢性心衰大鼠心肌纖維化、降低左室厚度、改善血流動力學等方面發揮保護心臟的作用［10］，其機制可能與上調長鏈脂酰輔酶A脫氫酶（LCAD）、下調6-磷酸果糖激酶1（PFK）1及糾正能量代謝異常有關［11］，也可能是通過抑制心肌組織中結締組織生長因子（CTGF）和TGF-β1兩種生長因子的過度表達來實現［12-13］，還可通過改變心肌細胞而對心肌肥大起保護作用［14］。而心力衰竭的發展過程就是線粒體損傷及功能紊亂的過程，可見線粒體是防治心力衰竭的重要靶點，黃芪甲苷可以增加過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和肌漿網鈣ATP酶2a（SERCA2a）的表達，減少厭氧糖酵解和提高耗氧率將糖酵解轉變為脂肪酸β-氧化，增加ATP的產生和增強線粒體功能來調節能量代謝，改善線粒體功能，從而使心臟功能顯著增強，這可能是抑制心衰進展的機理之一［15］；而黃芪甲苷可有效保護受損心肌細胞線粒體，促進心肌細胞端粒酶反轉錄酶（TERT）的表達，抑制心肌細胞凋亡，從而保護心肌細胞［16］。而其改善慢性心衰的心臟功能及血流動力學指標，抑制心肌細胞凋亡的作用可能與下調心肌組織磷酸化縫隙連接蛋白43（P-Cx43）的表達有關［17］。也有研究顯示，調節Bcl-2和Caspase3蛋白的表達也是治療心衰的主要策略之一［18］，而黃芪甲苷則可降低心肌細胞的凋亡，上調 Bcl-2表達，下調 Cleaved Caspase3蛋白的表達，達到治療心衰之目的［19］。可見，黃芪總皂苷尤其是黃芪甲苷可從多個角度保護心肌細胞、改善血流動力學、抑制心肌重構、改善心功能，是一種值得進一步研究開發的抗心力衰竭的備選藥物。

黃酮類。黃芪黃酮類化合物主要分為黃酮醇類和異黃酮類，黃酮醇類如山奈酚、槲皮素、異鼠李素、鼠李檸檬素、異槲皮苷、沙苑子苷等，異黃酮類如毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、芒柄花苷、（3R）-2-羥基-3，4-二甲氧基異黃烷-7-0-β-D-葡萄糖苷、（6aR，1laR）-9，10-二甲氧基紫檀烷-3-O-β-D-葡萄糖苷等。有研究表明，黃芪中黃酮類具有多種生理效應，如有抗氧化、保護血管內皮細胞、抗腫瘤、抗病毒、神經保護、骨骼保護、抗過敏、降血糖、抑制黑色素生成、改善疲勞等作用［20］。黃芪總黃酮可改善實驗性心力衰竭大鼠心室重塑及心功能指標，降低心肌 NO 水平［21］。而有關黃芪黃酮類的藥理研究較少，可能與黃芪中黃酮含量比多糖和皂苷含量較少，以及黃酮分離和提純技術有待改進有關，目前尚未發現有關黃芪黃酮類抗心力衰竭方面的研究。研究證實，氧自由基增多［22］、血管內皮細胞功能障礙［23］在心衰的發生、發展過程中起著重要作用，而毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素、芒柄花苷等黃芪黃酮類化合物有明顯清除自由基以抗氧化，以及保護血管內皮細胞等作用，這也應該是黃芪黃酮類化合物抗心力衰竭的作用機制之一，但尚需進一步實驗和臨床研究以驗證。

多糖類。黃芪多糖是從黃芪干燥根經提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，主要由己糖醛酸、葡萄糖、果糖、鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等組成，是黃芪的主要有效部位之一。研究表明，黃芪多糖能明顯改善阿霉素性心力衰竭模型大鼠的心衰癥狀，其作用機制可能與降低丙二醛（MDA）含量和Bax的表達，同時增加超氧化物歧化酶（SOD）活性和Bcl-2的表達有關［24］。而黃芪多糖對心衰模型小鼠同型半胱氨酸（Hcy）、核因子κB（NF-κB）和二聚體（D-D）有明顯降低作用［25］；通過激活慢性心衰大鼠AMPK相關通路可促進心肌攝取利用游離脂肪酸（FFA），達到改善慢性心衰之目的［26］。黃芪多糖還能下調慢性心衰模型大鼠血清巨噬細胞移動抑制因子（MIF）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6 ）的水平，逆轉心肌重構，改善心功能［27］。此外，黃芪多糖防治心肌纖維化的作用機制可能與抑制心肌TGF-β1、Smad2/3、Smad4蛋白的表達，抑制TGF-β1/Smads信號通路的轉導有關［28］。研究顯示，AMPK的磷酸化上調表達可促進大鼠心肌微血管內皮細胞的血管生成，而黃芪多糖則可通過上調 AMPK信號通路促進慢性心力衰竭大鼠攝取游離脂肪酸，從而使慢性心力衰竭得到改善［29］。黃芪多糖有改善心肌能量代謝、抑制心肌纖維化、逆轉心肌重構等作用，這可能是黃芪多糖治療心力衰竭的主要作用機制，但研究深度還不夠。

1.2 黃芪復方抗心力衰竭的藥理作用

黃芪配水蛭可改善心衰大鼠心肌細胞結構，抑制神經內分泌過度激活［30］。黃芪配黨參能改善冠脈結扎所致慢性心衰大鼠細胞肌漿網鈣轉運功能，恢復心衰細胞收縮、舒張性能，進而改善心臟整體功能，同時還可提高心肌復極速度，減少室性心律失常發生率，改善心功能和遠期預后［31］。黃芪、附子、葶藶子合用可顯著提高心肌梗死后小鼠的心功能，改善小鼠左室重構，減輕心肌組織纖維化以及心肌細胞肥大，并促進心肌梗死后血管的新生［32］。黃芪保心合劑可通過抗氧化應激途徑，減輕冠脈結扎所致慢性心衰大鼠心肌病理損傷，進而改善心功能，最終達到對心衰的保護作用［33］。

2 黃芪及其復方治療慢性心衰的臨床研究

單味黃芪。黃芪煎劑能抑制心力衰竭患者血漿降鈣素基因相關肽（CGRP）、心房鈉尿肽（ANP）、C型利鈉肽（CNP）、神經肽Y（NPY）等神經內分泌激素的分泌，減輕心臟負荷，增加心臟射血力［34］。大劑量黃芪治療氣虛血瘀慢性心衰不僅能降低氨基末端B型利鈉肽前NT-proBNP、C反應蛋白（CRP）的水平，還能使心功能得到明顯改善［35］。在常規強心、利尿及擴血管治療基礎上加用黃芪注射液治療慢性心衰，治療后B型腦鈉肽（BNP）及血清半乳糖凝集素3（Gal-3）水平下降，能顯著提高患者左心室射血能力，降低心衰水平［36］。

黃芪復方。真武黃芪顆粒能改善心衰患者心功能，改善預后，降低再住院率，提高生活質量［37］。在常規治療基礎上加用益氣活血復方（黃芪、益母草、丹參、人參、三七、葶藶子）治療慢性心衰，不但可以提高療效，還可明顯改善不良反應發生率［38］。黃芪溫心方（黃芪、茯苓、丹參、澤蘭、桑白皮、車前子、桂枝等）聯合西藥治療慢性心衰，可明顯改善心衰癥狀［39］。在常規西醫治療基礎上，用防己黃芪湯加減治療射血分數保留型心衰（HFPEF）心肺氣虛證療效確切，可下調血清可溶性ST2（sST2）和半乳糖凝集素（gal）-3的水平［40］。黃芪保心湯（黃芪、黨參、丹參、連翹、牡丹皮、鱉甲、桂枝、麥冬、五味子、當歸）聯合西藥可以改善擴張型心肌病心衰患者的心功能，其機制可能與其抑制RASS系統過度激活、保護內皮功能、抑制心室重構有關［41］。黃芪保心顆粒（黃芪、益母草、丹參、桂枝，人參、茯苓、當歸、紅花、白芥子、膽南星、蒲黃、甘草、三七）聯合西藥治療心衰，可顯著改善心率、血壓及心功能，降低血清H-FABP、cTnⅠ、Nt-proBNP水平，提高療效［42］。

3 小結

中醫認為，慢性心衰為本虛標實之證，心之陽氣虧虛是病理基礎，瘀血、痰濁、水飲則為標實之候，故益氣活血、化痰消飲為慢性心衰的主要治法。